Panobinostat y fluorouracilo, seguido de leucovorina cálcica, en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV que no respondieron a la quimioterapia previa basada en fluorouracilo.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer colorrectal avanzado/metastásico confirmado histológica o citológicamente.
• Deben tener enfermedad medible.
• Deben haber recibido terapia previa (en cualquier entorno) con 5-FU, CPT-11 y oxaliplatino; (pueden haber recibido previamente erbitux y bevacizumab, pero no es obligatorio).
• Deben haber recibido al menos un régimen de quimioterapia previo para la enfermedad avanzada.
• El tumor debe ser accesible para una biopsia con aguja gruesa al inicio del tratamiento y los pacientes deben tener un alto nivel de expresión intratumoral de TS antes del inicio del tratamiento.
• Esperanza de vida de > 12 semanas.
• Estado funcional ECOG de 0-2 (Karnofsky >= 50%).
• Función orgánica y de médula ósea normal, según se define a continuación:
• Albúmina sérica >= 3 g/dL.
• AST/SGOT y ALT/SGPT <= 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o <= 5,0 veces el LSN si la elevación de las transaminasas se debe a metástasis hepáticas.
• Bilirrubina sérica <= 1,5 veces el LSN.
• Creatinina sérica <= 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina de 24 horas >= 50 ml/min.
• Potasio sérico >= LSN.
• Fósforo sérico >= LSN.
• Calcio total sérico (corregido por la albúmina sérica) o calcio ionizado sérico >= LSN.
• Magnesio sérico >= LSN.
• TSH y T4 libre dentro de los límites normales (pacientes pueden estar recibiendo terapia de reemplazo hormonal tiroideo).
• Leucocitos >= 3.000/μL.
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1.500/μL.
• Plaquetas >= 100.000/μL.
• Hemoglobina >= 9 mg/dL.
• La elegibilidad de los pacientes que reciben cualquier medicamento o sustancia conocida que afecte o que tenga el potencial de afectar la actividad o la farmacocinética de LBH589 se determinará después de la revisión por parte del investigador principal.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• El INR es <= 1,5 veces el LSN, a menos que se esté recibiendo anticoagulación terapéutica.
• Es poco probable que la paciente quede embarazada, como lo indica al menos una respuesta "sí" a las siguientes preguntas:

1. la paciente es un hombre y acepta utilizar un método anticonceptivo adecuado durante la duración del estudio y durante 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio;

2. mujer quirúrgicamente esterilizada;

3. mujer posmenopáusica >= 45 años de edad con > 2 años desde la última menstruación;

4. mujer premenopáusica no esterilizada y acepta utilizar 2 métodos anticonceptivos de barrera adecuados para evitar el embarazo o acepta abstenerse de la actividad heterosexual durante todo el estudio y durante 30 días después de la última dosis del medicamento del estudio.

• La MUGA basal debe demostrar que la FEVI >= el límite inferior de la normalidad institucional.
• Clínicamente eutiroideo; Nota: Se permite que los pacientes reciban suplementos de hormona tiroidea para tratar el hipotiroidismo subyacente.

Criterios de exclusión:

• Pacientes varones cuyas parejas sexuales son mujeres en edad fértil que no utilizan métodos anticonceptivos eficaces.
• No deben haber recibido otros agentes de investigación dentro de los 28 días posteriores a la inclusión en el estudio (quimioterapia, cualquier fármaco de investigación o haberse sometido a una cirugía mayor < 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia).
• No deben recibir otra terapia contra el cáncer (citotóxica, biológica, radiación u hormonal, excepto para el reemplazo) mientras participan en este estudio.
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas están excluidos de este ensayo clínico.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a LBH589; incluyendo butirato de sodio, tricostatina A (TSA), trapoxina (TPX), MS-27-275 y depsipéptido.
• Enfermedad intercurrente grave y/o no controlada, incluyendo, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Embarazo o lactancia o pacientes con potencial reproductivo que no utilicen dos métodos anticonceptivos eficaces; las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo sérica negativa dentro de los 7 días posteriores a la primera administración de LBH589 oral.
• Antecedentes de otra neoplasia primaria en los últimos 5 años, distinta de un CIS cervical tratado de forma curativa o carcinoma de células basales o escamosas de la piel.
• Diarrea no resuelta > grado 1 de la CTCAE.
• Infección aguda que requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de los fármacos del estudio.
• Positividad conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o hepatitis C.
• ECG de cribado con un QTc > 450 mseg.
• Pacientes con síndrome de QT largo congénito.
• Antecedentes de taquicardia ventricular sostenida.
• Cualquier antecedente de fibrilación ventricular o torsades de pointes.
• Bradicardia definida como frecuencia cardíaca < 50 latidos por minuto; los pacientes con un marcapasos y una frecuencia cardíaca >= 50 latidos por minuto son elegibles.
• Infarto de miocardio o angina inestable dentro de los 6 meses posteriores a la inclusión en el estudio.
• Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York).
• Bloqueo de rama derecha y bloqueo hemibloqueo anterior izquierdo (bloqueo bifascicular).
• Tratamiento previo contra el cáncer con un inhibidor de la HDAC (por ejemplo, vorinostat, depsipéptido, MS-275, LAQ-824, PXD-101 y ácido valproico).
• Hipertensión no controlada.
• Uso concomitante de fármacos con riesgo de causar torsades de pointes.
• Cualquier antecedente significativo de falta de cumplimiento de los regímenes médicos o con incapacidad para otorgar un consentimiento informado fiable.
• Alteración de la función gastrointestinal (GI) o enfermedad GI que pueda alterar significativamente la absorción de panobinostat oral (por ejemplo, enfermedad ulcerosa, náuseas, vómitos, diarrea, malabsorción, obstrucción o resección de estómago y/o intestino delgado no controlados).
• Pacientes que necesiten ácido valproico para cualquier afección médica durante el estudio o dentro de los 5 días anteriores a la primera administración de LBH589.