Regorafenib + FOLFIRI frente a placebo + FOLFIRI como tratamiento de segunda línea en cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión

El sujeto debe cumplir con todos los criterios de inclusión para participar en este estudio:

1. Edad ≥18 años (sin límite de edad superior)

2. Documentación histológica o citológica de adenocarcinoma de colon o recto

3. Bloque de tejido archivado, incluido en parafina (primario o metastásico), disponible para los estudios genómicos requeridos

4. Enfermedad metastásica que no sea susceptible de resección quirúrgica con intención curativa

5. Progresión durante o dentro de los 6 meses posteriores a la administración de un régimen estándar\[2] para el tratamiento de la enfermedad metastásica que incluyó oxaliplatino con cualquiera de los siguientes agentes, con o sin bevacizumab:

• 5-fluorouracilo (5-FU) con o sin leucovorina o levoleucovorina
• Capecitabina

Nota: En pacientes que reciben FOLFOX, a veces se suspende el oxaliplatino debido a la toxicidad o como parte de una estrategia de terapia de mantenimiento. Si estos pacientes presentan progresión mientras reciben 5-FU solo, son elegibles para este ensayo. Por ejemplo, un paciente que comienza con FOLFOX o CapeOx (capecitabina con oxaliplatino, con o sin bevacizumab), cuyo oxaliplatino se suspende debido a neurotoxicidad y que se cambia a monoterapia con capecitabina o capecitabina con bevacizumab, se considerará que ha recibido una terapia previa.

O

Pacientes que desarrollan enfermedad metastásica dentro de los 9 meses posteriores al FOLFOX adyuvante para el cáncer de colon en estadio II o III

6. Enfermedad medible, definida como al menos 1 lesión unidimensional medible en una tomografía computarizada (TC), según lo definido por RECIST 1.1.

7. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤1 (ver Apéndice C)

8. Esperanza de vida de al menos 3 meses

9. Función adecuada de la médula ósea, renal y hepática, según lo evidenciado por lo siguiente:

• recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.500/mm3
• plaquetas ≥100.000/mm3
• hemoglobina ≥9,0 g/dL
• creatinina sérica ≤1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN)
• tasa de filtración glomerular (TFG) ≥30 ml/min/1,73 m2 (ver Apéndice A)
• aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤3 x LSN (≤5,0 x LSN para pacientes con afectación hepática por su cáncer)
• bilirrubina ≤1,5 x LSN
• fosfatasa alcalina ≤3 x LSN (≤5 x LSN con afectación hepática por su cáncer)
• amilasa y lipasa ≤1,5 x LSN
• la muestra de orina al momento no debe mostrar 1+ o más proteínas en la orina, o el paciente deberá repetir el análisis de orina. Si el análisis de orina repetido muestra 1+ de proteína o más, se requerirá una recolección de orina de 24 horas y debe mostrar una excreción total de proteínas <1000 mg/24 horas
• razón normalizada internacional (RNI)/tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ≤1,5 x LSN

Se permitirá la participación de pacientes que estén recibiendo tratamiento terapéutico con un agente como warfarina o heparina, siempre y cuando no exista evidencia previa de una anomalía subyacente en los parámetros de coagulación. Se realizará un seguimiento estrecho con evaluaciones de al menos semanal hasta que la RNI/TTP se estabilice, según una medición que se realice antes de la dosis, según lo definido por el estándar de atención local.

10. Las mujeres en edad fértil y los sujetos deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante toda la participación en el estudio y hasta 3 meses después de la finalización de la terapia. Se define como anticoncepción adecuada cualquier método (o combinación de métodos) médicamente recomendado, según el estándar de atención.

11. El sujeto es capaz de comprender y cumplir con los parámetros descritos en el protocolo

12. Consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)

Criterios de exclusión

Cualquier sujeto que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios de exclusión al inicio del estudio no será elegible para participar en el estudio:

1. Tratamiento previo con regorafenib

2. Más de un régimen de quimioterapia previo para el cCRm (ver sección 3.1.5). Se permite la quimioterapia previa basada en FOLFOX como terapia adyuvante. Se prohíbe el FOLFIRI previo o el irinotecán como agente único.

3. Antecedentes conocidos de malignidad concomitante o malignidad que probablemente afecte la esperanza de vida, según el criterio del investigador

4. Pacientes embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento con FOLFIRI, y se debe documentar un resultado negativo antes de comenzar el tratamiento.

5. Antecedentes de síndrome de Gilbert

6. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD)

7. Anemia perniciosa u otras anemias debido a la deficiencia de vitamina B12 (debido al posible enmascaramiento de la deficiencia con leucovorina)

8. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días antes del inicio del día 1 del tratamiento con FOLFIRI

9. Radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de FOLFIRI

10. Enfermedad cardíaca activa, que incluya cualquiera de las siguientes:

• Insuficiencia cardíaca congestiva (Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA)) ≥Clase 2 (ver Apéndice D)
• Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de inicio reciente (que comenzó en los últimos 3 meses). Infarto de miocardio hace menos de 6 meses antes del inicio del día 1 del FOLFIRI
• Arritmias cardíacas que requieren terapia antiarrítmica (se permiten los betabloqueantes o la digoxina)
• Hipertensión no controlada (presión arterial sistólica >150 mmHg o presión diastólica >90 mmHg a pesar del tratamiento médico óptimo)

11. Pacientes con feocromocitoma

12. Eventos trombóticos o embólicos arteriales, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios) o embolia pulmonar, dentro de los 6 meses anteriores al inicio del FOLFIRI

13. Infección activa >Grado 2 según los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos versión 4.0 del NCI (CTCAE v. 4.0)

14. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)

15. Antecedentes conocidos de hepatitis B o C crónica

16. Pacientes con trastorno convulsivo que requieran medicación

17. Tumores cerebrales o meníngeos metastásicos sintomáticos, a menos que el paciente haya pasado más de 6 meses desde la terapia definitiva, tenga un estudio de imagen negativo dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del FOLFIRI y esté clínicamente estable con respecto al tumor en el momento de la inclusión en el estudio. Además, el paciente no debe estar recibiendo terapia o reducción de esteroides aguda (se acepta la terapia con esteroides crónicos, siempre que la dosis sea estable durante un mes antes y después de los estudios radiográficos de cribado)

18. Antecedentes de trasplante de órganos

19. Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico >Grado 4 dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del FOLFIRI

20. Herida, úlcera o fractura ósea que no cicatriza

21. Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o diálisis peritoneal

22. Deshidratación según el NCI-CTC v 4.0 Grado >1

23. Abuso de sustancias, afecciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del paciente en el estudio o con la evaluación de los resultados del estudio

24. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, las clases de fármacos del estudio o los excipientes de la formulación

25. Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas continuos en el momento del consentimiento informado

26. Incapacidad para tragar medicamentos orales

27. Cualquier condición de malabsorción

28. Toxicidad no resuelta mayor que el Grado 1 de CTCAE v. 4.0 atribuida a cualquier terapia/procedimiento previo, excluyendo la alopecia y la neurotoxicidad inducida por oxaliplatino (que debe ser ≤Grado 2)

29. Pacientes que no pueden o no están dispuestos a suspender (y sustituir si es necesario) el uso de fármacos prohibidos durante al menos 30 días antes del día 1 del inicio del FOLFIRI (ver Apéndice B para la lista de fármacos prohibidos)

30. No está dispuesto a proporcionar consentimiento para estudios genéticos del tumor, sangre total o muestras de plasma