Estudio de seguridad y eficacia de PRI-724 en sujetos con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión

Los pacientes deben cumplir todos los siguientes criterios:

1. En la fase de escalada de dosis del estudio (Fase Ia), los pacientes deben presentar evidencia histológica o citológica de malignidad tumoral sólida; en la fase de escalada de dosis/expansión de la dosis máxima tolerada (DMT) específica del tumor del estudio (Fase Ib), los pacientes deben presentar evidencia histológica o citológica de cáncer colorrectal.

2. Los pacientes deben tener una enfermedad neoplásica metastásica o irresecable, que haya recurrido o progresado después de la terapia estándar, no ser candidatos para la terapia estándar o tener una malignidad para la cual no exista una terapia estándar. En la Fase Ib, los pacientes deben tener cáncer colorrectal con sitios tumorales de fácil acceso para la biopsia, y deben tener una enfermedad medible según los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST 1.1).

3. En la Fase Ib, los pacientes deben haber recibido y haber presentado recaída o no haber respondido a al menos dos, pero no más de tres, regímenes de quimioterapia previos, y deben ser elegibles para recibir una terapia de tercera o cuarta línea para su malignidad.

4. Los pacientes deben aceptar, como parte del consentimiento informado, proporcionar muestras de sangre para estudios correlativos moleculares. En las cohortes de la Fase Ib, los pacientes deben aceptar las biopsias pre y postratamiento de su enfermedad maligna.

5. Los pacientes deben tener más de 18 años de edad.

6. Los pacientes deben tener un índice de Karnofsky del 70% al 100%.

7. Los pacientes deben tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.

8. Los pacientes o sus representantes legales deben ser capaces de comprender y proporcionar un consentimiento informado por escrito.

9. Los pacientes deben tener una reserva de médula ósea adecuada, según lo evidencie:

• Recuento de glóbulos blancos (GB) > 3.000/µL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1.500/µL - Recuento de plaquetas > 100.000/µL

10. Los pacientes deben tener una función renal adecuada, según lo evidencie un valor de creatinina sérica inferior al límite superior de lo normal (< LSN) para el laboratorio de referencia o una depuración de creatinina (DCR) > 60 mL/min (calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault).

11. Los pacientes deben tener una función hepática adecuada, según lo evidencie una bilirrubina sérica < 1,5 mg/dL y niveles de aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) séricos < 3 veces el LSN para el laboratorio de referencia (< 5 veces el LSN si existe evidencia de afectación hepática por la enfermedad maligna).

12. Los pacientes deben haberse recuperado a Grado 1 de los efectos (excluyendo la alopecia) de cualquier terapia previa para sus malignidades. En la Fase Ib, los pacientes no deben tener neuropatía sensorial periférica > Grado 1.

13. Las mujeres en edad fértil (MEF) y los pacientes varones con una pareja MEF deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 12 semanas después de la última dosis del producto de investigación, de manera que se minimice el riesgo de embarazo. Las MEF incluyen a cualquier mujer que haya tenido la menarquia y que no se haya sometido a una esterilización quirúrgica exitosa (histerectomía, ligadura bilateral de trompas o ooforectomía bilateral) o que no sea postmenopáusica. Se define como postmenopáusica a:

• Amenorrea ≥ 12 meses consecutivos sin otra causa o
• Para mujeres con períodos menstruales irregulares y en terapia de reemplazo hormonal (TRH), un nivel documentado de hormona folículo estimulante (FSH) sérica > 35 mUI/mL.

Se debe considerar que las mujeres que utilizan anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches o productos implantados o inyectables) o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, preservativos, espermicidas) para prevenir el embarazo, o que practican la abstinencia o cuya pareja es estéril (por ejemplo, vasectomía), tienen potencial de fertilidad.

Las MEF deben tener una prueba de embarazo sérica negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 72 horas previas al inicio del producto de investigación.

Criterios de exclusión:

Los pacientes que presenten alguno de los siguientes criterios serán excluidos del ensayo:

1. Infección que requiera antibióticos sistémicos 72 horas antes de la primera dosis de PRI-724.

2. Hipersensibilidad conocida a alguno de los componentes de PRI-724.

3. Mujeres que estén embarazadas o amamantando.

4. Metástasis no tratadas del sistema nervioso central (SNC); los pacientes cuyas metástasis del SNC hayan sido tratadas con cirugía o radioterapia, que ya no estén tomando corticosteroides y que estén neurológicamente estables pueden ser incluidos en la fase inicial de escalada de dosis del ensayo (Fase Ia), pero no en la fase Ib del ensayo.

5. Tratamiento con cualquier agente de investigación dentro de un período de 28 días entre la última dosis del agente de investigación y la primera dosis de PRI-724.

6. Intervalos QTcF > 470 mseg (mujeres) o > 450 mseg (hombres).

7. Hepatitis B activa, hepatitis C.

8. Clase 3 o 4 de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York (NYHA); infarto de miocardio, síndrome coronario agudo, diabetes mellitus con cetoacidosis o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) que requiera hospitalización en los 6 meses anteriores; o cualquier otra condición médica concurrente que contraindique el tratamiento con PRI-724 o que exponga al paciente a un riesgo excesivo de complicaciones relacionadas con el tratamiento.

9. Cualquier otra condición, incluyendo enfermedad mental o abuso de sustancias, que, según el criterio del Investigador, probablemente interfiera con la capacidad del paciente para firmar el consentimiento informado, cooperar y participar en el estudio, o interfiera con la interpretación de los resultados.

10. Pacientes con una condición actual de osteopenia u osteoporosis mediante una exploración de absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA); se permite a los pacientes con antecedentes de cualquiera de las dos.

11. Los pacientes que estén tomando cualquier dosis de warfarina están excluidos.

12. Dada la posible interacción entre C82, el metabolito de PRI-724, y los inhibidores de CYP3A4, los médicos tratantes deben tener precaución y cambiar a los pacientes a fármacos equivalentes que no sean inhibidores potentes de CYP3A4 cuando sea factible. Los medicamentos que son sustratos sensibles de CYP2C9 o CYP3A4 con un rango terapéutico estrecho deben utilizarse con precaución.

13. En la Fase 1b, los pacientes con antecedentes de mala tolerabilidad a FOLFOX, como se manifiesta por la incapacidad de tolerar las dosis terapéuticas estándar (es decir, como mínimo, los pacientes deben haber tolerado una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m2 y una dosis de 5FU de 2400 mg/m2).

Nota: Los pacientes son elegibles para este ensayo si, durante la administración previa de FOLFOX, se les realizó una reducción de dosis de oxaliplatino debido a la neuropatía sensorial (siempre que la neuropatía se haya resuelto ahora a Grado 1 o menos) y/o una reducción de dosis de 5FU debido a la toxicidad acumulativa.