Un ensayo clínico de irinotecán y BKM120 en pacientes con cáncer colorrectal avanzado que ya han recibido tratamiento previo.

Criterios de inclusión

• Adenocarcinoma metastásico o irresecable del colon o recto confirmado histológica o citológicamente, con enfermedad medible (son elegibles los pacientes que han desarrollado resistencia o intolerancia a al menos un régimen de quimioterapia).
• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con irinotecán y que presenten progresión definitiva con irinotecán, siempre y cuando no sean candidatos para otras opciones de tratamiento terapéutico. La progresión definitiva se define como la progresión de la enfermedad durante el tratamiento con irinotecán o dentro de las 4 semanas posteriores a la interrupción del irinotecán.
• ≥ 18 años de edad
• ECOG performance status ≤ 2 (Karnofsky > 60%)
• ANC ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L, Hb > 9 g/dL
• Bilirrubina sérica dentro del rango normal (o < 1,5 x IULN si hay metástasis hepáticas; o bilirrubina total ≤ 3,0 x IULN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado)
• AST (SGOT) o ALT (SGPT) dentro del rango normal (o ≤ 3,0 x el límite superior de lo normal si hay metástasis hepáticas)
• Función renal adecuada, evidenciada por creatinina ≤ 1,5 x IULN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min/1,73 m2 para los sujetos con niveles de creatinina superiores al rango normal institucional.
• Calcio sérico (corregido para la albúmina sérica) dentro de los límites normales. No se permite el uso de bisfosfonatos para el control de la hipercalcemia maligna.
• Magnesio sérico ≥ el límite inferior normal institucional (LIN) y potasio dentro de los límites normales institucionales.
• Lipasa sérica ≤ IULN; amilasa sérica ≤ IULN; glucosa en plasma en ayunas ≤ 120 mg/dL (6,7 mmol/L)
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo sérica negativa dentro de las 72 horas previas al tratamiento. No deben estar embarazadas ni amamantando.
• Tanto los hombres como las mujeres deben aceptar el uso de un método anticonceptivo eficaz.
• INR ≤ 2. Criterios de exclusión
• Tratamiento previo con quimioterapia, terapia biológica o radioterapia de campo amplio < 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación < 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio; deben haberse recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• Hipersensibilidad conocida a BKM120 o a sus excipientes o a irinotecán.
• Metástasis cerebrales no tratadas. Los pacientes con tumores metastásicos del SNC pueden participar en este ensayo si el paciente ha pasado > 4 semanas desde la finalización de la terapia, está clínicamente estable y no está recibiendo terapia con corticosteroides.
• Polimorfismo conocido en UGTAIA o síndrome de Gilbert.
• Enfermedad hepática, renal o pancreatitis aguda o crónica.
• Antecedentes médicos documentados o episodio activo de depresión mayor, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida; ≥ ansiedad de grado 3 según CTCAE; cumple con la puntuación de corte de ≥ 10 en la escala PHQ-9 o la puntuación de corte de ≥ 15 en la escala GAD-7, respectivamente, o selecciona una respuesta positiva de "1, 2 o 3" a la pregunta número 9 con respecto al potencial de pensamientos suicidas en la escala PHQ-9 (independientemente de la puntuación total de la escala PHQ-9).
• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye: fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%, determinada por ecocardiograma; arritmias ventriculares, excepto las contracciones ventriculares prematuras benignas; arritmias supraventriculares y nodales que requieren un marcapasos o que no están controladas con medicamentos; anomalía de la conducción que requiere un marcapasos; enfermedad valvular con función cardíaca comprometida documentada; pericarditis sintomática; QTc > 480 mseg en el ECG de cribado (utilizando la fórmula QTcF); angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos.
• Antecedentes de disfunción cardíaca, que incluyen: infarto de miocardio agudo ≤ 6 meses, documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías regionales de la pared persistentes en la evaluación de la función de la FEVI; antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (NYHA Clase III o IV); cardiopatía documentada.
• Otras comorbilidades médicas graves y/o no controladas.
• Deterioro significativo de la función pulmonar. Si está clínicamente indicado, se deben considerar las pruebas de función pulmonar, incluidos los parámetros de los volúmenes pulmonares previstos, DLco y la saturación de O2 en reposo en aire ambiente, para excluir neumonitis o infiltrados pulmonares.
• Manifestación clínica de diabetes mellitus o diabetes mellitus inducida por esteroides.
• Alteración de la función o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción de BKM120; diarrea ≥ grado 2.
• Cirugía mayor ≤ 4 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio.
• Tratamiento previo con un inhibidor de P13K; cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio; corticosteroides ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio; quimioterapia o terapia oncológica dirigida ≤ 4 semanas (6 semanas para nitrosourea, anticuerpos o mitomicina C) antes de comenzar el fármaco del estudio; terapias de moléculas pequeñas (excluyendo anticuerpos monoclonales) ≤ 5 vidas medias efectivas antes de comenzar el fármaco del estudio.
• Actualmente recibe medicamentos que tienen el potencial de prolongar el intervalo QT o inducir torsades de pointes.
• Tratamiento crónico con esteroides u otro agente inmunosupresor. Nota: Se permiten las aplicaciones tópicas (por ejemplo, erupción cutánea), los aerosoles inhalados (por ejemplo, enfermedades de las vías respiratorias obstructivas), los colirios o las inyecciones locales (por ejemplo, intraarticulares). Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente, que se encuentran en tratamiento estable con dosis bajas de corticosteroides (por ejemplo, dexametasona 2 mg/día, prednisona 10 mg/día) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del estudio, son elegibles.
• Dosis terapéuticas de warfarina sódica o cualquier otro anticoagulante derivado de la cumarina.
• Cualquier medicamento o sustancia que sea inhibidor o inductor de enzimas específicas del citocromo P450.
• Cualquier otro agente de estudio.
• Pacientes que hayan tomado hierbas medicinales y ciertos frutos dentro de los 7 días previos al inicio del fármaco del estudio. Las hierbas medicinales incluyen, entre otras, la hierba de San Juan, el kava, el efedra (ma huang), el ginkgo biloba, la dehidroepiandrosterona (DHEA), el yohimbe y el ginseng. Los frutos incluyen los inhibidores del CYP3A, como las naranjas de Sevilla, el pomelo, los pomelos y los cítricos exóticos.
• Pacientes que hayan recibido radioterapia de campo amplio ≤ 4 semanas o radiación de campo limitado para paliación ≤ 2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se hayan recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia; mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.
• Se considera que las mujeres están en postmenopausia y no tienen capacidad de reproducción si han tenido 12 meses de amenorrea natural (espontánea) con un perfil clínico adecuado (por ejemplo, edad apropiada, antecedentes de síntomas vasomotor) o 6 meses de amenorrea espontánea con niveles de FSH sérica > 40 mUI/mL y estradiol < 20 pg/mL o si se les ha realizado una ooferectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) hace al menos 6 semanas. En caso de ooferectomía sola, solo cuando se haya confirmado el estado reproductivo de la mujer mediante una evaluación de seguimiento de los niveles hormonales, se considerará que no tiene capacidad de reproducción.
• Las mujeres en edad fértil, definidas como todas las mujeres fisiológicamente capaces de quedar embarazadas, deben utilizar una anticoncepción altamente eficaz durante el tratamiento durante 8 días después de suspender el tratamiento y durante 12 semanas adicionales después de la interrupción del fármaco del estudio. Se define la anticoncepción altamente eficaz como: abstinencia verdadera: la abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, métodos postovulatorios) y el coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables. Esterilización: se ha sometido a una ooferectomía bilateral quirúrgica (con o sin histerectomía) o ligadura de trompas hace al menos 6 semanas. En caso de ooferectomía sola, solo cuando se haya confirmado el estado reproductivo de la mujer mediante una evaluación de seguimiento de los niveles hormonales.
• Esterilización del compañero masculino (con la documentación adecuada de la ausencia de espermatozoides en el eyaculado). Para las pacientes del estudio, el compañero masculino esterilizado debe ser el único compañero de esa paciente.
• Uso de una combinación de dos de los siguientes (a+b): colocación de un dispositivo intrauterino (DIU) o un sistema intrauterino (SIU); métodos de barrera anticonceptiva: preservativo o capuchón oclusivo (diafragma o capuchones cervicales/vaginales) con espuma/gel/película/crema/supositorio vaginal; no se permite la anticoncepción oral, los métodos hormonales inyectados o implantados, ya que el BKM120 puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales.
• Los hombres fértiles deben usar preservativo durante el tratamiento, durante 8 días después de suspender el tratamiento y durante 12 semanas adicionales después de la interrupción del fármaco del estudio y no deben tener un hijo en este período.
• Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Antecedentes de otra neoplasia en los últimos 3 años, excepto el carcinoma basocelular curado de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino extirpado.
• Tratamiento previo con irinotecán en pacientes que presenten progresión definitiva con irinotecán.