Un ensayo clínico de tivozanib (AV-951) en combinación con capecitabina (Xeloda®) en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

1. Edad igual o superior a 18 años, de ambos sexos y de cualquier raza.

2. Malignidad sólida confirmada histológica o citológicamente.

3. Cohortes de escalada de dosis: Malignidad sólida avanzada (localmente avanzada o metastásica) que ha recurrido o progresado tras la terapia estándar o para la cual no existe actualmente una terapia estándar, o para la cual el sujeto no es candidato a la terapia estándar, o no está dispuesto a someterse a la terapia estándar.

4. Cohorte de expansión de la dosis máxima tolerada (DMT): Los sujetos deben tener cáncer de mama o de colon localmente avanzado o metastásico con o sin terapia sistémica previa.

5. ECOG ≤ 2 (Apéndice B) y esperanza de vida ≥ 3 meses.

6. Enfermedad que no es susceptible de intervención quirúrgica curativa, debido a la irresecabilidad del tumor o a contraindicaciones médicas.

7. Los sujetos incluidos en la cohorte de expansión de la DMT deben tener enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.0.

8. Al menos 4 semanas desde:

• Terapia dirigida al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o al receptor de VEGF

• Quimioterapia (6 semanas desde mitomicina C o nitrosoureas previas)
• Inmunoterapia (por ejemplo, IL-2, IFN, etc.) o terapia biológica (por ejemplo, anticuerpos monoclonales)
• Agentes experimentales

9. Al menos 2 semanas desde:

• Terapia hormonal sistémica (con la excepción de la terapia de reemplazo hormonal o la terapia con esteroides de baja dosis, según se describe en los Fármacos y tratamientos que deben excluirse)
• Preparados herbales (incluidos los suplementos multivitamínicos/minerales diarios que contienen componentes herbales)

10. Al menos 2 semanas desde la radioterapia previa en ≤ 25% de la médula ósea, o al menos 4 semanas desde la radioterapia previa en > 25% de la médula ósea.

11. Si es mujer y en edad fértil, se debe documentar un resultado negativo en la prueba de embarazo antes de la inclusión.

12. Las mujeres en edad fértil sexualmente activas (y las parejas femeninas de los sujetos masculinos) deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y durante 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Todos los sujetos fértiles (y sus parejas) deben aceptar utilizar un método de anticoncepción altamente eficaz. El control eficaz de la natalidad incluye (a) DIU más un método de barrera; o (b) 2 métodos de barrera. Los métodos de barrera eficaces son los preservativos masculinos o femeninos, los diafragmas y los espermicidas (cremas o geles que contienen un producto químico para matar los espermatozoides). (Nota: Los anticonceptivos orales, implantables o inyectables pueden verse afectados por las interacciones del citocromo P450 y no se consideran eficaces para este estudio).

13. Función hematológica adecuada, evidenciada por Hg ≥ 9 g/dL, WBC ≥ 3000 por mm3, ANC ≥ 1500 por mm3 y recuento de plaquetas ≥ 100.000 por mm3.

14. Función hepática adecuada, evidenciada por un nivel de bilirrubina sérica ≤ 1,5 × LSN (excepto en casos de síndrome de Gilbert conocido) y niveles de AST/ALT séricos ≤ 2,5 × LSN (o ≤ 5 × LSN para sujetos con metástasis hepáticas conocidas).

15. Función renal adecuada, evidenciada por un nivel de creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN (los sujetos con un nivel de creatinina sérica > 1,5 × LSN con una depuración de creatinina calculada > 50 ml/min según la ecuación de Cockcroft-Gault serán elegibles).

16. Proteinuria ≤ 3+ en el análisis de orina o en la tira reactiva de orina (los sujetos con proteinuria > 3+ pueden someterse a una prueba de proteínas en orina de 24 horas y serán elegibles si la proteína es < 2 g/24 horas).

17. Parámetros de coagulación adecuados: PTT ≤ 1,5 × LSN e INR ≤ 1,5.

18. Capacidad para dar consentimiento informado por escrito y cumplir con los requisitos del protocolo.

Criterios de exclusión:

• 1. Malignidades primarias del SNC o metástasis del SNC; se permitirá la inclusión de sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente si la metástasis cerebral ha estado estable sin tratamiento con esteroides durante al menos 3 meses tras el tratamiento previo (radioterapia o cirugía). Los sujetos con síntomas de metástasis del SNC o antecedentes deben someterse a una tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) que incluya el cerebro durante la fase de selección.

2. Enfermedad cardiovascular significativa, que incluye:

• Insuficiencia ventricular izquierda clínicamente sintomática activa

• Hipertensión no controlada: Presión arterial sistólica > 140 mmHg o presión arterial diastólica > 90 mmHg con 2 o más medicamentos antihipertensivos. Nota: Se permite la iniciación o el ajuste de la medicación antihipertensiva durante el período de selección, con el fin de controlar la presión arterial de un sujeto antes de iniciar el tratamiento. La presión arterial debe volver a evaluarse en dos ocasiones separadas por un mínimo de 1 hora. Los valores de PAS/PAD de cada evaluación de la presión arterial deben ser ≤ 140/90 mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio.
• Infarto de miocardio, angina grave o inestable en los 6 meses previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio
• Antecedentes de arritmia ventricular grave (es decir, taquicardia ventricular o fibrilación ventricular)
• Arritmias cardíacas que requieren medicación antiarrítmica
• Antecedentes de injerto de bypass coronario o periférico en los 6 meses previos

3. Trastornos trombembólicos o vasculares significativos en los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio; esto NO incluye la trombosis relacionada con catéteres. Los trastornos trombembólicos o vasculares significativos incluyen, entre otros:

• Trombosis venosa profunda
• Embolia pulmonar
• Accidente cerebrovascular (ACV) o ataque isquémico transitorio (AIT)
• Enfermedad vascular periférica sintomática

4. Sujetos con heridas que no cicatrizan, úlceras pépticas activas o fracturas óseas que no han cicatrizado.

5. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD).

6. Hipersensibilidad conocida a la terapia con fluoropirimidinas o al 5-fluorouracilo.

7. Incapacidad conocida para tolerar capecitabina (Xeloda®) debido a toxicidades inaceptables.

8. Infección activa grave (incluida la hepatitis B o la hepatitis C activa) o infección que requiera antibióticos parenterales.

9. Recuperación inadecuada de cualquier procedimiento quirúrgico previo o procedimiento quirúrgico importante en los 4 semanas previos a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio.

10. Trastornos hemorrágicos significativos en los 6 meses previos a la primera dosis del fármaco del estudio, que incluyen, entre otros:

• Hematemesis, hematoquecia, melena u otros sangrados gastrointestinales
• Hemoptisis u otros sangrados pulmonares
• Hematuria u otros sangrados genitourinarios

11. Malignidad primaria secundaria actualmente activa, incluidas las malignidades hematológicas (leucemia, linfoma, mieloma múltiple, etc.), distintas de los cánceres de piel no melanoma, el cáncer de próstata no metastásico, el cáncer cervical in situ y el carcinoma ductal o lobulillar in situ de la mama. No se considera que los sujetos tengan una malignidad actualmente activa si han completado la terapia contra el cáncer y han estado libres de enfermedad durante > 2 años.

12. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

13. Enfermedad inmunosupresora genética o adquirida conocida, como el VIH.

14. Cáncer de pulmón de localización central, o evidencia de tumor sólido que invade los vasos sanguíneos principales en las pruebas de imagen.

15. Malabsorción, vómitos o diarrea incontrolados, o cualquier enfermedad que afecte significativamente a la función gastrointestinal y que pueda interferir con la absorción de los fármacos del estudio, o incapacidad para tragar fármacos orales.

Fármacos y tratamientos que deben excluirse

1. Quimioterapia, terapia biológica (incluidos citocinas, inhibidores de la transducción de señales, anticuerpos monoclonales), inmunoterapia o cualquier otra terapia para tumores sólidos.

2. Terapia hormonal sistémica, con la excepción de:

• Terapia hormonal para la estimulación del apetito o la anticoncepción
• Preparaciones de esteroides nasales, oftálmicos, inhalados y tópicos
• Terapia de supresión de andrógenos para el carcinoma de próstata no metastásico
• Terapia de reemplazo hormonal para afecciones como insuficiencia suprarrenal, hipotiroidismo, diabetes, etc.
• Terapia con esteroides de baja dosis (equivalente a prednisona ≤ 10 mg/día) para otras afecciones

3. Tratamiento con radioterapia (se puede permitir la radioterapia limitada que involucre ≤ 25% de la médula ósea con fines paliativos después de consultar con el médico responsable. El tratamiento con los fármacos del estudio (tivozanib y capecitabina) debe interrumpirse durante la radioterapia).

4. Preparados herbales/suplementos (incluidos los suplementos multivitamínicos/minerales diarios que contienen componentes herbales).

5. Tratamiento con anticoagulantes orales a dosis completas, como warfarina, acenocumarol, fenprocoumon o agentes similares. Si se estaban recibiendo previamente estos tipos de agentes, se requerirá un período de suspensión mínimo de 1 semana y un INR documentado de ≤ 1,5 antes del inicio de la terapia. Se permite la anticoagulación con heparina de bajo peso molecular o heparina no fraccionada administrada por vía subcutánea a dosis completas. Se permite la anticoagulación oral a baja dosis (por ejemplo, 1-2 mg/día de warfarina) siempre que el INR permanezca ≤ 1,5 durante el estudio.