Irinotecán más brivanib en el cáncer colorrectal metastásico (CCR) con niveles elevados de FGF en plasma.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado.

2. El paciente debe haber presentado progresión tras el tratamiento de quimioterapia de primera línea que incluya bevacizumab para el adenocarcinoma colorrectal confirmado histológicamente que no es resecable o que es metastásico. La progresión se define como progresión radiográfica o clínica.

3. El paciente debe tener lesiones medibles según los criterios de la versión 1.1 de RECIST.

4. Estado funcional ECOG de 0-2.

5. Nivel conocido de bFGF determinado por un laboratorio certificado por CLIA, realizado durante o dentro de las 12 semanas posteriores al último tratamiento con bevacizumab.

6. Inclusión en el protocolo "Evaluación de terapias dirigidas contra el cáncer colorrectal" (ATTACC) 2009-0091.

7. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) > 50%, medida mediante ecocardiograma bidimensional.

8. Función de la médula ósea definida como: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/µL; plaquetas ≥ 100.000/µL; hemoglobina ≥ 8,5 g/dL.

9. Función renal definida como: creatinina sérica menor o igual a 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional.

10. Función hepática definida como: bilirrubina total sérica < 1,5 veces el LSN; AST (SGOT), ALT (SGPT) y fosfatasa alcalina < 2,5 veces el LSN; albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL; si hay afectación hepática, AST, ALT y fosfatasa alcalina < 5,0 veces el LSN.

11. Relación internacional normalizada (RIN) < 2,3 o tiempo de protrombina (TP) < 6 segundos por encima del valor de control, a menos que el paciente esté recibiendo actualmente terapia con warfarina para el tratamiento o la prevención de la trombosis venosa.

12. Hombres y mujeres, edad ≥ 18 años.

13. Un sujeto masculino con potencial de paternidad debe utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar la concepción durante el estudio [y hasta 12 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio] para minimizar el riesgo de embarazo. Si la pareja está embarazada o amamantando, el sujeto debe usar un preservativo.

14. Las mujeres con potencial de fertilidad (WOCBP) deben utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante el estudio y hasta 12 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio para minimizar el riesgo de embarazo. Las WOCBP deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de las 72 horas antes del inicio del producto de investigación.

Criterios de exclusión:

1. Mujeres que estén embarazadas o amamantando.

2. Pacientes con metástasis cerebrales.

3. Pacientes con cáncer colorrectal resecable o cáncer no adenocarcinoma del colon o recto.

4. Pacientes que hayan recibido previamente terapia con brivanib, anti-PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas) o terapia anti-FGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos).

5. Participación reciente (dentro de las 4 semanas de la primera administración del fármaco del estudio) o participación planificada en otro estudio de fármacos experimentales.

6. Infusión reciente (dentro de las 4 semanas de la primera administración del fármaco del estudio) de terapia con bevacizumab.

7. Quimioterapia previa con irinotecán.

8. Radioterapia previa de campo completo ≤ 4 semanas o radioterapia de campo limitado ≤ 2 semanas antes de la primera administración del fármaco del estudio.

9. Uso reciente (dentro de las 4 semanas de la primera administración del fármaco del estudio) de hierba de San Juan.

10. Pacientes con antecedentes de eventos trombóticos o embólicos en los últimos seis meses, como un accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios) o una embolia pulmonar.

11. Pacientes con hemorragia gastrointestinal o cualquier otro evento hemorrágico según la escala CTCAE (versión 4.0) de grado 4 dentro de los 30 días anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.

12. Pacientes con enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, que incluya: i) enfermedad coronaria activa, angina inestable o de reciente diagnóstico o infarto de miocardio < 12 meses antes de la primera administración del fármaco del estudio. ii) insuficiencia cardíaca congestiva de clase III-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA). iii) hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PA] > 150 mmHg y presión arterial diastólica > 90 mmHg durante 24 horas) a pesar del tratamiento médico óptimo. La presión arterial debe ser inferior a 140/90 mmHg en la evaluación inicial. Los sujetos con antecedentes de hipertensión que estén recibiendo tratamiento con bloqueadores de los canales de calcio que son sustratos de CYP3A4 deben cambiar a un medicamento antihipertensivo alternativo antes de la primera administración del fármaco del estudio. iv) arritmias cardíacas que requieren terapia antiarrítmica distinta de los betabloqueantes o la digoxina. v) prolongación del intervalo QTc (Fridericia) > 450 mseg. vi) sujetos con enfermedad valvular cardíaca ≥ CTCAE (versión 4.0) grado 2. vii) fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50%.

13. Infección activa, menos de 7 días después de completar la terapia antibiótica sistémica.

14. Antecedentes de heridas o úlceras que no cicatrizan o fracturas óseas dentro de los 3 meses anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.

15. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o traumatismo significativo menos de 3 semanas antes o aquellos que reciban procedimientos quirúrgicos menores (por ejemplo, biopsia con aguja gruesa o aspiración con aguja fina) dentro de 1 semana de la primera dosis del primer fármaco del estudio.

16. Incapacidad para tragar comprimidos o síndrome de malabsorción no tratado.

17. Anomalía tiroidea preexistente con función tiroidea que no se puede mantener dentro del rango normal con medicación.

18. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

19. Pacientes con lesiones pulmonares con cavitación central.

20. Diátesis hemorrágica conocida.

21. Incapacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y/o de seguimiento.

22. Pacientes con nefritis glomerular conocida.

23. Pacientes con policitemia conocida.

24. Pacientes con síndrome de Gilbert conocido.

25. Mujeres con una prueba de embarazo positiva.

26. Pacientes con hiponatremia (sodio < 130 mmol/L).

27. Potasio sérico basal < 3,5 mmol/L (se puede administrar suplementos de potasio para restaurar el potasio sérico por encima de este nivel antes de la inclusión en el estudio).

28. Calcio sérico basal < 8,4 mg/dL (se puede administrar suplementos de calcio para restaurar el calcio sérico por encima de este nivel antes de la inclusión en el estudio).

29. Magnesio sérico basal < 1,5 mg/dL (se puede administrar suplementos de magnesio para restaurar el magnesio sérico por encima de este nivel antes de la inclusión en el estudio).

30. Historia conocida o sospechada de alergia a brivanib o a cualquier agente administrado en asociación con este estudio.

31. Presos o sujetos que estén encarcelados involuntariamente. Pacientes que estén detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa).