Ensayo clínico de eflornitina más sulindac en pacientes con poliposis adenomatosa familiar (PAF)

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de poliposis adenomatosa familiar (PAF) fenotípica clásica con afectación de la enfermedad en el duodeno y/o colon/recto/reservorio.

1. Genotipo: Mutación del gen adenomatosis poliposis coli (APC) (con o sin antecedentes familiares), requerida.

2. Fenotipo clásico de PAF: Cientos o miles de pólipos adenomatosos colorrectales, que generalmente aparecen en la adolescencia.

• Endoscopia gastrointestinal superior (EGS) / endoscopia gastrointestinal inferior (EGI) (proctoscopia/colonoscopia) realizada dentro de los 30 días previos a la aleatorización.
• Pacientes con colon/recto intacto, excepto por poliposis clínica, y la cirugía profiláctica se considera como un sitio de estratificación.
• Poliposis rectal/del reservorio como sitio de estratificación de la siguiente manera:

1. Al menos tres años desde la colectomía con anastomosis íleorrectal (AIR) / proctocolectomía con reservorio, y que presente poliposis según se define en la etapa 1, 2 o 3 del sistema de estadificación InSiGHT 2011 propuesto (Apéndice B) y resumido de la siguiente manera:

Etapa 1: 10-25 pólipos, todos < 5 mm. Etapa 2: 10-25 pólipos, al menos uno > 1 cm. Etapa 3: >25 pólipos susceptibles de extirpación completa, o cualquier pólipo sésil extirpado de forma incompleta, o cualquier evidencia de displasia de alto grado, incluso si se extirpa por completo. [Nota: Solo para fines de estadificación].

2. Para todos los sujetos, cualquier pólipo rectal/del reservorio > 5 mm debe extirparse en la "línea de base".

• Poliposis duodenal como sitio de estratificación; uno o más de los siguientes:

1. Etapa 3 o 4 actual de Spigelman.

2. Intervención quirúrgica o endoscópica previa en los últimos seis meses para la etapa 3 o 4 de Spigelman que pueda haber disminuido a la etapa 1 o 2 de Spigelman.

• Estado hematopoyético (dentro de los 30 días previos a la aleatorización):

1. Sin anomalías hematológicas significativas.

2. Recuento de glóbulos blancos (GB) de al menos 3.000/mm3.

3. Recuento de plaquetas de al menos 100.000/mm3.

4. Hemoglobina de al menos 10,0 g/dL.

5. Sin antecedentes de coagulopatía clínica.

• Estado hepático (dentro de los 30 días previos a la aleatorización):

1. Bilirrubina no mayor de 1,5 veces el límite superior normal (LSN).

2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) no mayores de 1,5 veces el LSN.

3. Fosfatasa alcalina no mayor de 1,5 veces el LSN.

• Estado renal (dentro de los 30 días previos a la aleatorización):

a) Creatinina no mayor de 1,5 veces el LSN.

• Audición:

a) Sin pérdida de audición clínicamente significativa, según se define en la sección 6.2, número 9.

• Si es mujer, no debe estar embarazada ni amamantando.
• Prueba de embarazo negativa si es mujer en edad fértil. Las pacientes fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces*.
• Ausencia de sangre visible en las heces; solo se acepta sangre roja en el papel higiénico.
• No debe haber úlceras gástricas o duodenales discretas mayores de 5 mm en el último año, excepto la enfermedad ulcerosa péptica relacionada con Helicobacter pylori tratada con antibióticos.
• No debe haber ninguna neoplasia invasiva en los últimos 5 años, excepto el cáncer de piel no melanoma extirpado, el cáncer de tiroides papilar o la displasia precancerosa del cuello uterino.
• No debe haber otros problemas médicos o psiquiátricos importantes que impidan la participación en el estudio o interfieran con la capacidad de dar el consentimiento informado.
• El uso de 81-100 mg diarios de aspirina o hasta 700 mg de aspirina no más de una vez por semana está permitido.
• No se permite el uso concomitante de warfarina, fluconazol, litio, Pradaxa® u otros inhibidores directos de la trombina, Plavix®, ciclosporina, otros AINE (como ibuprofeno, aspirina, diflunisal), diuréticos (furosemida y tiazidas), dimetilsulfóxido (DMSO), metotrexato, probenecida, clorhidrato de propoxifeno, Tylenol® (paracetamol) o fármacos de quimioterapia citotóxica.
• Disposición a evitar el uso concomitante de suplementos que contengan ácidos grasos omega-3, corticosteroides, fármacos antiinflamatorios no esteroideos u otra terapia farmacológica dirigida a la PAF.
• Capacidad para proporcionar el consentimiento informado y cumplir con los requisitos del protocolo.

Criterios de exclusión:

• Radiación pélvica previa.
• Pacientes que reciben corticosteroides orales dentro de los 30 días previos a la inclusión.
• Tratamiento con otros agentes experimentales en las últimas 4 semanas.
• Uso de otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos (como ibuprofeno) durante más de 4 días al mes, en las últimas 6 semanas.
• Uso regular de aspirina en exceso de 700 mg por semana.
• Tratamiento con otra terapia farmacológica dirigida a la PAF (incluido sulindac o celecoxib, aceite de pescado) dentro de las 12 semanas previas a la inclusión en el estudio.
• Hipersensibilidad a los inhibidores de la ciclooxigenasa-2, sulfonamidas, AINE o salicilatos; síntomas relacionados con los AINE, como gastritis.
• Los pacientes no deben tener factores de riesgo de enfermedad cardiovascular según se define a continuación:
• Hipertensión arterial no controlada (presión arterial sistólica > 150 mm Hg).
• Angina inestable.
• Antecedentes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular documentados.
• Insuficiencia cardíaca de la Asociación Cardíaca de Nueva York clase III o IV.
• Hiperlipidemia no controlada conocida, definida como colesterol LDL >= 190 mg/dL o triglicéridos >= 500 mg/dL.
• Los pacientes con pérdida de audición significativa no son elegibles para la participación en el estudio, definida como pérdida de audición que afecta la vida diaria y/o para la cual se requiere un audífono.
• Colon/recto/reservorio con displasia de alto grado o cáncer en la biopsia o un pólipo grande (> 1 cm) que no sea susceptible de extirpación completa.
• Cáncer duodenal en la biopsia.
• Enfermedad desmoide intraabdominal, etapa III o IV.
• Incapacidad para proporcionar el consentimiento informado.