BKM120 + mFOLFOX6 en tumores sólidos avanzados, con una cohorte de expansión en cáncer de páncreas.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥18 años (sin límite de edad superior)

2. Tumor sólido avanzado histológicamente confirmado que es refractario a la terapia estándar o para el cual no existe una terapia estándar aceptada. En la determinación inicial de la dosis máxima tolerada (DMT), cualquier tipo de tumor sólido es aceptable. Para la cohorte de expansión, 15 pacientes con cáncer de páncreas metastásico no tratado.

3. Enfermedad medible o no medible (pero evaluable) según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST 1.1) para la determinación de la DMT. Se requiere enfermedad medible para la cohorte de expansión.

4. Los pacientes deben tener una función orgánica y de médula ósea normal, según se define a continuación: Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.500/μL, Plaquetas ≥100.000/μL, Hemoglobina >9 g/dL (se permite la transfusión), Bilirrubina total dentro del rango normal, o ≤1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) si hay metástasis hepáticas; o bilirrubina total ≤3 veces el LSN con bilirrubina directa dentro del rango normal en pacientes con síndrome de Gilbert bien documentado. AST (SGOT)/ALT (SGPT) dentro de los límites normales (LMN), excepto para los pacientes con afectación tumoral del hígado, que deben tener AST y ALT ≤3 veces el LSN. Creatinina sérica ≤1,5 veces el LSN O aclaramiento de creatinina en 24 horas ≥60 mL/min. Niveles de amilasa y lipasa dentro de los LMN. Glucosa en plasma en ayunas ≤120 mg/dL (7,8 mmol/L), INR ≤2.

5. Calcio total (corregido para la albúmina sérica) dentro de los LMN (no se permite el uso de bisfosfonatos para el control de la hipercalcemia maligna).

6. Se permiten metástasis cerebrales si: se ha administrado tratamiento dirigido al SNC; se ha suspendido la terapia dirigida al SNC durante >3 meses; Y la enfermedad del SNC ha sido clínicamente y radiográficamente estable durante al menos 8 semanas y el paciente no está recibiendo terapia con corticosteroides.

7. Esperanza de vida ≥12 semanas

8. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤1

9. No hay límite en el número previo de quimioterapias citotóxicas, siempre que haya transcurrido el tiempo desde la última dosis de la terapia previa (antes del día 1 del tratamiento del estudio): Quimioterapia citotóxica ≥ la duración del ciclo más reciente del régimen anterior (con un mínimo de 4 semanas para todos, excepto un mínimo de 6 semanas para la nitrosourea, la mitomicina C). Terapia biológica (por ejemplo, anticuerpos) ≥4 semanas ≥5 veces la vida media de un agente terapéutico de molécula pequeña (por ejemplo, inhibidor de la tirosina quinasa [ITQ]).

10. Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

11. Las mujeres en edad fértil (MEF) y todos los hombres deben estar dispuestos y ser capaces de utilizar métodos anticonceptivos adecuados (método de doble barrera); las MEF deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de las 72 horas antes del día 1 del tratamiento.

12. El paciente debe haberse recuperado de todas las toxicidades reversibles relacionadas con su tratamiento previo, excepto la alopecia y la neuropatía de grado 1.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con antecedentes de tratamiento previo con un inhibidor de PI3K.

2. Los pacientes no deben estar recibiendo ningún otro agente de investigación actualmente, o dentro de los límites de tiempo especificados anteriormente antes del día 1 del estudio.

3. Pacientes con coagulopatías conocidas y aquellos que requieren anticoagulación terapéutica con anticoagulantes derivados de la cumarina.

4. Pacientes que toman inhibidores o inductores fuertes o moderados de CYP3A4 que no pueden o no están dispuestos a suspender durante el período del estudio (consulte el Apéndice B para obtener la lista). Tenga en cuenta que el cotratamiento con inhibidores débiles de CYP3A4 está permitido.

5. Pacientes que recibieron vacunas vivas o que tienen contacto cercano con personas que recibieron vacunas vivas dentro de los 7 días del día 1 de BKM120 (consulte el Apéndice B).

6. Pacientes que han tomado hierbas medicinales y ciertos frutos dentro de los 7 días anteriores al inicio del fármaco del estudio. Las hierbas medicinales incluyen, entre otras, la hierba de San Juan, el kava, el efedra (ma huang), el ginkgo biloba, la dehidroepiandrosterona (DHEA), el yohimbe, el serenoa repens y el ginseng. Los frutos incluyen los inhibidores de CYP3A, como las naranjas de Sevilla, el pomelo, el pomelo y los cítricos exóticos.

7. Pacientes que han sido tratados con cualquier factor de crecimiento estimulante de colonias hematopoyéticas (por ejemplo, G-CSF, GM-CSF) ≤2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio. La terapia con eritropoyetina o darbepoetina, si se inicia ≥2 semanas antes de la inscripción, puede continuarse.

8. Pacientes que están recibiendo actualmente tratamiento con medicamentos con un riesgo conocido de prolongar el intervalo QT o inducir torsades de pointes y el tratamiento no puede suspenderse ni cambiarse por otro medicamento antes de comenzar el fármaco del estudio. Consulte la tabla 12B para obtener una lista de los fármacos que prolongan el intervalo QT y que tienen riesgo de torsades de pointes que están prohibidos.

9. Pacientes que toman corticosteroides crónicos (u otros inmunosupresores) que no pueden o no están dispuestos a suspender. Nota: Se permiten las aplicaciones tópicas (por ejemplo, para erupciones), los aerosoles inhalados (por ejemplo, para enfermedades de las vías respiratorias obstructivas), los colirios o las inyecciones locales (por ejemplo, intraarticulares). Además, se permite un curso corto de corticosteroides para su uso como antiemético antes o durante la quimioterapia, o si es necesario para controlar la neumonitis.

10. El paciente tiene diabetes mellitus mal controlada o diabetes mellitus inducida por esteroides.

11. Pacientes con los siguientes trastornos del estado de ánimo, según lo determine el investigador o un psiquiatra, o como resultado del cuestionario de evaluación del estado de ánimo del paciente: Historial médico documentado de un episodio depresivo mayor o activo, trastorno bipolar (I o II), trastorno obsesivo-compulsivo, esquizofrenia, antecedentes de intento o ideación suicida, o ideación homicida/homicida (riesgo inmediato de causar daño a otros), o pacientes con trastornos de la personalidad graves activos (definidos según el DSM-IV) no son elegibles. Nota: para los pacientes con tratamientos psicotrópicos en curso al inicio, la dosis y el programa no deben modificarse en las 6 semanas anteriores al inicio del fármaco del estudio. ≥CTCAE Grado 3 de ansiedad, Cumple con la puntuación de corte de ≥10 en el Cuestionario de Salud del Paciente de 9 ítems (PHQ-9) o una puntuación de corte de ≥15 en la escala de estado de ánimo del Trastorno de Ansiedad Generalizada de 7 ítems (GAD-7), o que seleccione una respuesta positiva de '1, 2 o 3' a la pregunta número 9 con respecto a la posibilidad de pensamientos suicidas en el PHQ-9 (independientemente de la puntuación total del PHQ-9) serán excluidos del estudio a menos que el psiquiatra lo anule.

12. Pacientes con diarrea CTCAE v4 grado ≥2.

13. Paciente con enfermedad cardíaca activa, que incluye cualquiera de las siguientes: Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50%, determinada por una gammagrafía de adquisición múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO), QTc >480 mseg en el ECG de cribado (utilizando la fórmula QTcF), angina de pecho que requiere el uso de medicamentos antianginosos, arritmias ventriculares, excepto las contracciones ventriculares prematuras benignas, arritmias supraventriculares y nodales que requieren un marcapasos o que no están controladas con medicamentos, anomalías de la conducción que requieren un marcapasos, enfermedad valvular con compromiso documentado de la función cardíaca, pericarditis sintomática.

14. Paciente con antecedentes de disfunción cardíaca, que incluye cualquiera de las siguientes: Infarto de miocardio en los últimos 6 meses documentado por enzimas cardíacas elevadas persistentes o anomalías regionales de la pared persistentes en la evaluación de la función de la FEVI, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) documentada por la clasificación funcional de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York (NYHA) III-IV, cardiomiopatía documentada.

15. Diagnóstico conocido de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

16. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso. Deterioro significativo de la función pulmonar. Si está clínicamente indicado, se deben considerar las pruebas de función pulmonar, incluidos los parámetros de los volúmenes pulmonares predichos, la capacidad de difusión de monóxido de carbono (DLco) y la saturación de O2 en reposo con aire ambiente, para excluir la neumonitis o los infiltrados pulmonares.

17. Función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal alterada que pueda afectar significativamente la absorción de BKM120 (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal [EII], síndrome de malabsorción, resección de intestino delgado, vómitos o diarrea no controlados).

18. Pacientes que han recibido radioterapia de campo amplio ≤4 semanas o radiación de campo limitado para palicación ≤2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.

19. Pacientes que se han sometido a una cirugía mayor ≤2 semanas antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se han recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.

20. Antecedentes de reacción alérgica atribuida a compuestos de composición química o biológica similar a BKM120, 5FU, leucovorina u oxaliplatino.

21. El paciente no puede o no está dispuesto a cumplir con el protocolo del estudio o a cooperar plenamente con el investigador.

22. Neuropatía de grado ≥2 al inicio.

23. Antecedentes de otra neoplasia en los últimos 3 años, excepto carcinoma basocelular curado de la piel o carcinoma in situ excisado del cuello uterino.

24. Mujeres embarazadas o en período de lactancia o mujeres en edad fértil que no utilicen un método anticonceptivo eficaz.