Un estudio para investigar la seguridad, la farmacocinética, la farmacodinámica y la actividad clínica de GSK525762 en sujetos con carcinoma de la línea media NUT (NMC) y otros cánceres.

Criterios de inclusión:

• Pacientes de 16 años o más, hombres o mujeres, en el momento de firmar el consentimiento informado.
• Capaces de proporcionar un consentimiento informado por escrito, lo que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento. Si el sujeto tiene menos de 18 años, se requerirá un formulario de asentimiento y un formulario de consentimiento de los padres/tutores (se reemplazará "usted" por "su hijo/a").
• Diagnóstico de una de las siguientes condiciones: Solo para la Parte 1: Carcinoma de línea media NUT basado en la expresión ectópica de la proteína NUT, según lo determinado por inmunohistoquímica (IHQ) y/o la detección de la translocación del gen NUT, según lo determinado por FISH. Los sujetos pueden no haber recibido tratamiento previo o haber recibido terapia previa; SCLC, CRC, NB, TNBC, Cáncer de mama ER positivo, CRPC, CPNPC y cualquier otro tumor sólido que haya sido confirmado por pruebas clínicas como amplificado en el gen MYCN (definido como un aumento del número de copias del gen MYCN de \>=5). Los sujetos deben presentar progresión tumoral después de recibir al menos una quimioterapia estándar/aprobada previa, o en casos en los que no exista una terapia aprobada, o en los que se rechace la terapia estándar. Solo para la Parte 2: Carcinoma de línea media NUT según el diagnóstico del Laboratorio Central. Los sujetos pueden no haber recibido tratamiento previo o haber recibido terapia previa. SCLC, CRPC, TNBC y Cáncer de mama ER+.
• Los sujetos con tumores sólidos, con la excepción de CRPC, deben demostrar enfermedad medible, según RECIST v1.1. NOTA: Los sujetos con NMC que no cumplen con los criterios de RECIST v1.1 para enfermedad medible, pero que presentan enfermedad evaluable, pueden ser considerados para la inclusión después de discutirlo con el médico de GSK.
• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben ser CTCAE (Versión 4.0) \<=Grado 1 (excepto alopecia y neuropatía periférica) en el momento de la asignación del tratamiento [NCI-CTCAE, 2009].
• Puntuación del estado funcional ECOG de 0 o 2 para los sujetos con NMC; 0-1 para los sujetos con otros tipos de tumores.
• Función orgánica adecuada, según lo siguiente: Sistema hematológico: recuento absoluto de neutrófilos (RAN), valores de laboratorio - \>=1,5 X 10\^9/L; Sistema hematológico: hemoglobina, valores de laboratorio - \>=9,5 gramos/decilitro (g/dL) (los sujetos que requirieron transfusión o factor de crecimiento deben demostrar una hemoglobina estable durante 7 días de 9,5 g/dL); Sistema hematológico: plaquetas, valores de laboratorio - \>=100 X 10\^9/Litro [L]); Sistema hematológico: tiempo de protrombina/relación normalizada internacional y tiempo de tromboplastina parcial, valores de laboratorio - \<=1,5 X el límite superior de la normalidad (LSN). Sistema renal: creatinina, valores de laboratorio - \<=1,5 X LSN; o Sistema renal: aclaramiento de creatinina calculado [calculado mediante la fórmula de Cockcroft Gault], valores de laboratorio - \>=50 mililitros (mL)/minuto (min); o Sistema renal: aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas \>=50 mL/min; Sistema hepático: bilirrubina total \<=1,5 X LSN (se acepta bilirrubina aislada \>1,5 X LSN si la bilirrubina está fraccionada y la bilirrubina directa es <35% o el sujeto tiene un diagnóstico de síndrome de Gilbert), alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) \>=2,5 x LSN. Sistema cardíaco: fracción de eyección, valores de laboratorio - \>=límite inferior de la normalidad (LIN) mediante ecocardiograma (ECHO) (mínimo del 50%); Sistema cardíaco: troponina (T), valores de laboratorio - \<=LSN; Sistema cardíaco: potasio, valores de laboratorio - \>=LIN y \<=LSN; Sistema cardíaco: magnesio, valores de laboratorio - \>=LIN. Sistema tiroideo: hormona estimulante de la tiroides, valores de laboratorio \>=LIN y \<=LSN. Sistema reproductor/endocrino: testosterona <50 nanogramos (ng)/dL (solo para sujetos con CRPC).
• Capaz de tragar y retener la medicación administrada por vía oral y no presenta ninguna anomalía gastrointestinal clínicamente significativa que pueda alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o la resección importante del estómago o los intestinos.
• Una paciente es elegible para participar si es: No tiene potencial de fertilidad, definido como mujeres premenopáusicas con una ligadura de trompas o histerectomía documentada; o postmenopáusica, definida como 12 meses de amenorrea espontánea [en casos dudosos, una muestra de sangre con hormona folículo estimulante (FSH) simultánea mayor de 40 unidades internacionales/mL y estradiol menor de 40 pg/mL (menos de 140 pmol/L) es confirmatoria]. Las mujeres que toman terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico es dudoso deberán utilizar uno de los métodos anticonceptivos si desean continuar con su TRH durante el estudio. De lo contrario, deberán suspender la TRH para confirmar su estado postmenopáusico antes de la inclusión en el estudio. Para la mayoría de las formas de TRH, pasarán al menos 2 a 4 semanas entre la suspensión de la terapia y la extracción de sangre; este intervalo depende del tipo y la dosis de la TRH. Tras la confirmación de su estado postmenopáusico, pueden reanudar el uso de la TRH durante el estudio sin utilizar un método anticonceptivo; Tiene potencial de fertilidad y acepta utilizar uno de los métodos anticonceptivos (descritos en el protocolo) durante un período de tiempo adecuado (según lo determine la etiqueta del producto o el investigador) antes del inicio de la administración de la dosis para minimizar suficientemente el riesgo de embarazo en ese momento. Las pacientes deben aceptar utilizar anticonceptivos hasta 7 meses después de la última dosis del medicamento del estudio; Prueba de embarazo en suero negativa \<=7 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio; Las pacientes que estén amamantando deben suspender la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y deben abstenerse de amamantar durante todo el período de tratamiento y durante 5 vidas medias de GSK525762 o al menos 28 días (lo que sea más largo) después de la última dosis del tratamiento del estudio.
• Los sujetos masculinos deben aceptar utilizar uno de los métodos anticonceptivos especificados. Este método debe utilizarse desde el momento de la primera dosis del medicamento del estudio hasta al menos 16 semanas después de la última dosis del medicamento del estudio. Además, los sujetos masculinos cuyas parejas estén embarazadas o lo estén durante el tratamiento con el medicamento del estudio deben seguir utilizando preservativos durante 7 días después de suspender el medicamento del estudio.
• Criterios de elegibilidad específicos para la cohorte de expansión de la Parte 2 CRPC: Diagnóstico de adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente, castrado quirúrgicamente o continuamente castrado médicamente (durante \>=8 semanas antes del pre-cribado).
• Criterios de elegibilidad específicos para la cohorte de expansión de la Parte 2 CRPC: Enfermedad persistente con evidencia de progresión de la enfermedad después de la terapia(s) estándar, incluido el tratamiento previo con terapia dirigida al andrógeno/receptor de andrógenos, incluido enzalutamida y/o abiraterona.
• Criterios de elegibilidad específicos para la cohorte de expansión de la Parte 2 CRPC: Terapia de privación de andrógenos en curso con un nivel de testosterona en suero <1,7 nanomoles/L o <50 ng/dL.
• Criterios de elegibilidad específicos para la cohorte de expansión de la Parte 2 CRPC: Niveles de antígeno prostático específico (PSA) \>=2,0 ng/mL. Nota: Si el nivel de PSA se obtuvo dentro de los 14 días previos al cribado, no es necesario repetir esta prueba y se puede utilizar el resultado obtenido previamente para el valor de cribado.

Criterios de exclusión:

• Malignidad primaria del sistema nervioso central o malignidades relacionadas con el virus de la inmunodeficiencia humana o el trasplante de órganos sólidos. Antecedentes de VIH conocido. Antecedentes de antígeno de superficie de la hepatitis B conocido o anticuerpo de la hepatitis C positivo (confirmado por RIBA).
• Uso previo de tratamientos según lo definido: A) Uso de un fármaco antitumoral de investigación dentro de los 14 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo, antes de la primera dosis de los productos de investigación; B) Un mínimo de 14 días entre la finalización del fármaco de investigación y la administración de GSK525762; C) Cualquier toxicidad relacionada con la terapia previa también debe resolverse a Grado 1 o menos. Tenga en cuenta que un fármaco de investigación se define como un fármaco sin una indicación oncológica aprobada; D) Quimioterapia, radioterapia, anticuerpo antineoplásico o terapia dirigida o inmunoterapia dentro de los 14 días, cirugía mayor dentro de los 28 días (o 42 días para nitrosoureas o mitomicina C previas) antes de la primera dosis del producto de investigación. Las terapias antiandrógenas (por ejemplo, bicalutamida) para el cáncer de próstata deben suspenderse 4 semanas antes de la inclusión. Las terapias hormonales de segunda línea, como enzalutamida, abiraterona u orteronel, deben suspenderse 2 semanas antes de la inclusión. Los sujetos con cáncer de próstata deben continuar con agonistas o antagonistas de la hormona liberadora de luteína (LHRH). Los sujetos con cáncer de próstata también pueden continuar con prednisona o prednisolona de baja dosis (hasta 10 mg/día) y seguir siendo elegibles para este estudio.
• Uso actual de anticoagulantes (por ejemplo, warfarina, heparina) a niveles terapéuticos dentro de los 7 días previos a la primera dosis de GSK525762. Se permite la heparina de bajo peso molecular (HBPM) de baja dosis (profiláctica). Además, el INR debe controlarse de acuerdo con las prácticas institucionales locales.
• Uso actual de un medicamento prohibido o requiere alguno de estos medicamentos durante el tratamiento con los fármacos de investigación (los detalles estarán disponibles en el protocolo). Esto incluye la exclusión de los medicamentos actuales que se sabe o se sospecha que están asociados con la prolongación del intervalo QT. Además, no se debe incluir a ningún sujeto que pueda necesitar un medicamento que prolongue el intervalo QT durante el ensayo.
• Evidencia de enfermedades sistémicas graves o no controladas (por ejemplo, enfermedad respiratoria, hepática, renal o cardíaca inestable o no compensada, o episodios de sangrado clínicamente significativos). Cualquier enfermedad preexistente grave y/o inestable (excepto la excepción de malignidad mencionada anteriormente), trastorno psiquiátrico u otras afecciones que puedan interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio, en opinión del investigador.
• Metástasis leptomeningeas o cerebrales sintomáticas o no tratadas o compresión de la médula espinal. NOTA: Los sujetos que hayan recibido tratamiento previo para estas afecciones y que hayan presentado una enfermedad estable del sistema nervioso central (verificada con estudios de imagen consecutivos) durante >1 mes, que sean asintomáticos y que no estén tomando corticosteroides, o que estén tomando una dosis estable de corticosteroides durante al menos 1 mes antes del día 1 del estudio, pueden ser incluidos. La estabilidad de las metástasis cerebrales debe confirmarse con imágenes. Los sujetos tratados con gammacuchilla pueden ser incluidos 2 semanas después del procedimiento, siempre y cuando no haya complicaciones postoperatorias o estabilidad. Además, se permite que los sujetos tratados o que estén tomando actualmente anticonvulsivos inductores de enzimas participen en el estudio.
• Anomalías cardíacas evidenciadas por cualquiera de los siguientes: Antecedentes o presencia actual de arritmias clínicamente significativas "no tratadas"; Anomalías de la conducción o arritmias clínicamente significativas, sujetos con bloqueo de rama; Presencia de un marcapasos cardíaco; Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva \>=Clase II según la definición de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA); Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluidos angina inestable e infarto de miocardio), angioplastia coronaria o colocación de stent en los últimos 3 meses.
• Cualquiera de los siguientes hallazgos en el ECG: intervalo QTcF basal \>=450 milisegundos (mseg); Cualquier evaluación del ECG clínicamente significativa debe ser revisada por el cardiólogo del centro antes de la inclusión en el estudio.
• GSK525762 es una molécula de la clase de las benzodiazepinas. Cualquier reacción de hipersensibilidad grave o tardía conocida a GSK525762 o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con el fármaco de investigación.
• Hemoptisis >1 cucharadita en 24 horas en los últimos 28 días.
• Antecedentes de hemorragia gastrointestinal mayor en los últimos 6 meses. Cualquier evidencia de hemorragia gastrointestinal activa excluye al sujeto.
• Solo para el subestudio de besilato: incapaz o no dispuesto a comer el desayuno rico en grasas y calorías recomendado por la FDA (dos huevos fritos en mantequilla, dos tiras de tocino, 4 onzas de patatas hash brown y 8 onzas de leche entera) en los 30 minutos recomendados.