Romidepsina en el tratamiento de pacientes con linfoma, leucemia linfocítica crónica o tumores sólidos con disfunción hepática.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben presentar un linfoma, un linfoma linfocítico crónico (LLC) o un tumor sólido confirmado histológica o citológicamente (en el diagnóstico inicial o en una recurrencia o progresión posterior); los pacientes con linfoma o LLC deben presentar una enfermedad radiológica o clínicamente evaluable y ser refractarios a la terapia estándar, según se define por una recurrencia dentro de los 6 meses posteriores al último tratamiento (véase la nota a continuación); los pacientes con tumores sólidos deben presentar una enfermedad radiológica o clínicamente evaluable que sea metastásica, irresecable, progresiva o recurrente, y para la cual no existan o ya no sean eficaces las medidas curativas estándar.

• Los pacientes con una masa hepática, niveles elevados de alfa-fetoproteína (\>= 500 ng/mL) y serología positiva para hepatitis, lo que sugiere un diagnóstico de carcinoma hepatocelular, serán elegibles sin necesidad de confirmación patológica del diagnóstico.
• Los pacientes con cáncer de próstata, cáncer de células renales, tumores neuroendocrinos, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, sarcomas de tejidos blandos, glioma y cáncer de tiroides están excluidos en los grupos normal y leve debido a la falta de eficacia en estos tipos de tumores en los estudios de fase 2; los pacientes con cáncer de mama, páncreas, vejiga, cabeza y cuello, así como melanoma y otras neoplasias, son elegibles.
• Nota: se permite la inclusión de pacientes con cáncer de próstata, cáncer de células renales, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, sarcomas de tejidos blandos, glioma y cáncer de tiroides en los grupos moderado y grave, siempre y cuando los pacientes:

• Firmen un formulario de consentimiento aparte que describa la falta de eficacia observada en estudios anteriores.
• Den su consentimiento para el estudio por parte de un representante designado por el protocolo que no sea su oncólogo de referencia; los pacientes con tumores neuroendocrinos siguen estando excluidos de los grupos moderado y grave.
• Nota: dado que el romidepsina está aprobado para pacientes con linfoma periférico de células T (LPT) o linfoma cutáneo de células T (LCT) recurrente o refractario, estos pacientes serían elegibles SIN el requisito de haber presentado una "recurrencia dentro de los 6 meses posteriores al último tratamiento".
• Esperanza de vida de > 3 meses.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) <= 2 (Karnofsky >= 60%).
• Hemoglobina >= 9 g/dL (se permiten transfusiones y/o eritropoyetina).
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L.
• Plaquetas >= 100 x 10^9/L (o recuento de plaquetas >= 30 x 10^9 células/L en pacientes con linfoma o LLC si se documenta la afectación de la médula ósea).
• Creatinina <= el doble del límite superior normal institucional.
• Los pacientes con función hepática anormal serán elegibles y se agruparán según los criterios que se indican a continuación:

• Grupo A (función hepática normal)

• Bilirrubina <= límite superior normal (LSN) y aspartato aminotransferasa (AST) <= LSN.
• Grupo B (disfunción hepática leve)

• B1: bilirrubina <= LSN y AST > LSN.
• B2: bilirrubina > LSN pero <= 1,5 x LSN y cualquier AST.
• Grupo C (disfunción hepática moderada)

• Bilirrubina > 1,5 x LSN a <= 3 x LSN y cualquier AST.
• Grupo D (disfunción hepática grave)

• Bilirrubina > 3 x LSN y hasta el criterio del investigador, y cualquier AST.
• Los pacientes con hemólisis activa deben ser excluidos; no se hará distinción entre la disfunción hepática debida a metástasis y la disfunción hepática debida a otras causas; los análisis de laboratorio de registro se utilizarán para asignar a un paciente a un grupo de función hepática; las pruebas de función hepática deben repetirse dentro de las 24 horas previas al inicio de la terapia inicial y pueden dar lugar a que se modifique la asignación del paciente a un grupo si difiere de los resultados de las pruebas de registro.
• Los pacientes con metástasis cerebrales que requieran corticosteroides o anticonvulsivos no inductores de enzimas deben estar en una dosis estable de corticosteroides y sin convulsiones durante 1 mes antes de la inclusión; los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben haber completado la irradiación cerebral (toda la cabeza o con gammacuchilla) al menos 4 semanas antes de comenzar el protocolo; los pacientes que toman anticonvulsivos inductores de enzimas no son elegibles; tenga en cuenta que los pacientes deben haber reducido la dosis de sus esteroides a una dosis baja (es decir, < 1,5 mg de dexametasona/día) debido al potencial de que dosis más altas de dexametasona induzcan el CYP3A4.
• Los pacientes con obstrucción biliar para la que se ha colocado un stent son elegibles, siempre que el shunt haya estado en su lugar durante al menos 10 días antes de la primera dosis de romidepsina y la función hepática se haya estabilizado; se aceptarán dos mediciones separadas por al menos 2 días que sitúen al paciente en el mismo estrato de disfunción hepática como evidencia de una función hepática estable; no debe haber evidencia de sepsis biliar.
• La elegibilidad de los pacientes que reciben cualquier medicamento o sustancia conocida que afecte o que pueda afectar a la actividad o la farmacocinética del romidepsina se determinará tras la revisión de su caso por parte del investigador principal del centro.

• Los pacientes tratados con alguno de los medicamentos prohibidos deben suspender su uso al menos 7 días antes de la primera dosis de romidepsina; ciertos otros agentes que interactúan con el sistema CYP3A4 pueden utilizarse con precaución.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera) antes de la inclusión en el estudio y durante toda la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar inmediatamente a su médico tratante; tenga en cuenta: dado que el romidepsina se une al receptor de estrógenos, la eficacia de los anticonceptivos que contienen estrógenos puede verse reducida.
• Los pacientes seropositivos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no estén recibiendo: agentes con potencial de interacciones farmacocinéticas con el romidepsina o antirretrovirales hepatotóxicos (inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos [ITIAN]: abacavir, didanosina, emtricitabina, lamivudina, estavudina y zidovudina), regímenes basados en inhibidores de la proteasa (IP) duales, excepto el refuerzo con dosis bajas de ritonavir, atazanavir, indinavir, maraviroc y nevirapina, pueden ser elegibles; además, los pacientes seropositivos al VIH deben tener un recuento de células de diferenciación (CD) 4 > 250/mm^3; si la causa específica de la disfunción hepática es desconocida, se debe investigar al paciente para detectar otras causas virales de hepatitis y determinar su elegibilidad tras consultar con el investigador principal.
• Los pacientes que hayan recibido previamente romidepsina son elegibles.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Los pacientes que hayan tenido (antes de entrar en el estudio): cirugía mayor y terapias biológicas/con anticuerpos no están permitidas dentro de las 4 semanas posteriores a la administración de romidepsina; la terapia antitumoral, incluido el tratamiento con quimioterapia, radioterapia, hormonal (con la excepción de las hormonas para las afecciones tiroideas) y otros agentes experimentales, no estará permitida dentro de los 14 días o cinco (5) vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de romidepsina (6 semanas para las nitrosoureas o la mitomicina C); además, los participantes deben haber recuperado hasta un grado 2 de efectos adversos/toxicidades clínicamente significativos de la terapia anterior, con la excepción de la alopecia, a menos que lo apruebe el investigador principal.
• Los pacientes con cáncer de próstata, cáncer de células renales, tumores neuroendocrinos, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, sarcomas de tejidos blandos, glioma y cáncer de tiroides están excluidos en los grupos normal y leve debido a la falta de eficacia en estos tipos de tumores en los estudios de fase 2; se permite la inclusión de pacientes con cáncer de próstata, cáncer de células renales, cáncer de pulmón, cáncer colorrectal, sarcomas de tejidos blandos, glioma y cáncer de tiroides en los grupos moderado y grave; los pacientes con tumores neuroendocrinos siguen estando excluidos de los grupos moderado y grave.
• Los pacientes no pueden estar recibiendo otros agentes experimentales.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar al romidepsina, incluidos los compuestos cíclicos tetrapeptídicos.
• No se permiten medicamentos concomitantes asociados con un riesgo conocido de prolongación del intervalo QT corregido (QTc) y/o torsades de pointes dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio; se permitirán los medicamentos que figuran como un posible riesgo de causar prolongación del QTc y torsades de pointes, aunque si se puede sustituir un medicamento alternativo, sería preferible; el granisetrón es un antiemético aceptable en este estudio, pero si un paciente debe tomar ondansetrón, no puede tomar ningún otro agente concomitante que pueda afectar a su QTc.
• No se permiten los agentes tiazolidinediónicos, como la rosiglitazona y la pioglitazona.
• Enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras, infección o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales activas que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Pacientes con evidencia actual de enfermedad cardiovascular significativa (enfermedad cardíaca de la clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, cardiomiopatía dilatada/hipertrófica o restrictiva, infarto de miocardio (en los últimos 6 meses), angina inestable, arritmia inestable o necesidad de terapia antiarrítmica (se permite el uso de medicamentos para el control de la frecuencia cardíaca para la fibrilación auricular, como los bloqueadores de los canales de calcio y los betabloqueantes, si se utilizan medicamentos estables durante al menos el último mes antes del inicio del tratamiento con romidepsina y el medicamento no figura como causante de torsades de pointes), o evidencia de isquemia aguda en el electrocardiograma (ECG); prolongación marcada de la línea de base del intervalo QT/QTc, por ejemplo, demostración repetida de un intervalo QTc > 450 mseg*; síndrome de QT largo; el uso requerido de medicamentos concomitantes que puedan causar torsades de pointes o que puedan causar una prolongación significativa del QTc.

• Nota: debido a las dificultades para evaluar el QTc en pacientes con bloqueo cardíaco, pueden ser elegibles si un cardiólogo lo considera seguro; si un paciente debe tomar ondansetrón como antiemético, su QTc no puede superar los 450 (sin excepciones para los pacientes con bloqueo cardíaco).
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; la lactancia debe interrumpirse si la madre recibe este medicamento.
• No se permite la warfarina.