NCT01705002
Administración intravenosa de PROMITIL, un profármaco lipídico a base de mitomicina-C liposomal pegilada, en pacientes con cáncer y tumores sólidos.
Descripción
Cohortes escalonadas A-H: 27 participantes, hombres o mujeres, de entre 18 y 80 años, con un IMC de 18 a 36, diagnosticados con tumores sólidos malignos irresecables, recurrentes o metastásicos, considerados incurables y que no han respondido a la terapia estándar o para los que no existe una terapia estándar disponible. Los sujetos elegibles serán asignados, sucesivamente en orden de inclusión, a una de las ocho cohortes, para recibir dosis crecientes de PROMITIL administrado por infusión intravenosa. PROMITIL se administrará como una infusión intravenosa. La escalada de dosis solo procederá en ausencia de toxicidad limitante de la dosis (DLT). Con este fin, cada cohorte solo comenzará su primer ciclo de PROMITIL cuando la cohorte que la precede haya completado con éxito su primer ciclo de 4 semanas sin signos de DLT.
Cohorte ampliada: 17 pacientes adultos con CRC metastásico. El propósito de esta cohorte ampliada es evaluar aún más la seguridad de Promitil y buscar signos de actividad antitumoral de Promitil en esta población específica de pacientes.
Cohorte de combinación (Promitil concomitantemente con Capecitabina): 23 pacientes adultos con CRC metastásico.
Cohorte de triple combinación: 13 sujetos adicionales con CRC metastásico, que recibieron la combinación de Promitil concomitantemente con Bevacizumab (5 mg/kg) el día 1 de un ciclo de 28 días y Capecitabina los días 1-14 de un ciclo de 28 días.
Cohorte semanal: 9 sujetos con CRC metastásico recibirán Promitil y Bevacizumab (7,5 mg/kg) el día 1 de un ciclo de 21 días.
Criterios de Elegibilidad
Criterios de inclusión:
1. Pacientes diagnosticados con tumores sólidos malignos irresecables, recurrentes o metastásicos, considerados incurables, y que cumplan alguno de los siguientes criterios:
- No hayan respondido a la terapia estándar o
- No exista terapia estándar disponible o
- Se nieguen a recibir terapias estándar
2. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de tumor sólido en el expediente.
3. Edad de 18 a 80 años
4. IMC: 18-36
5. Estado funcional ECOG ≤ 2
6. Esperanza de vida estimada de al menos 3 meses
7. Función medular ósea adecuada (recuento absoluto de neutrófilos ≥1500/mm3, hemoglobina ≥9,5 g/dl, HgbA1C ≤7% y recuento de plaquetas ≥100.000/mm3)
8. Función hepática adecuada (bilirrubina sérica ≤2,0 mg/100 ml; alanina aminotransferasa ≤2× LSN)
9. Función renal adecuada (creatinina sérica ≤1,5 mg/100 ml o aclaramiento de creatinina ≥45 ml/min/1,73 m2)
10. No haber recibido tratamiento intravenoso previo con mitomicina-C, ya sea sola o en combinación
11. No haber recibido ningún otro tratamiento mielosupresor en las 4 semanas previas al inicio del fármaco del estudio.
12. No haber recibido ningún otro tratamiento antitumoral en las 2 semanas previas al inicio del fármaco del estudio
13. No haber recibido radioterapia extensa previa (por ejemplo, irradiación total de la pelvis o del eje neuroaxial, o más del 50% del eje neuroaxial, irradiación total del abdomen, irradiación de todo el cuerpo o de la mitad del cuerpo) o trasplante de médula ósea con quimioterapia a altas dosis y/o irradiación de todo el cuerpo. La reirradiación de un campo en el abdomen/pelvis se considerará radioterapia extensa, excluyendo a estos pacientes del estudio.
14. Mujeres en edad fértil que utilicen un método anticonceptivo aceptable.
15. Comprensión de los procedimientos del estudio y disposición a cumplirlos durante toda la duración del estudio y a dar su consentimiento informado por escrito.
16. Criterios adicionales solo para la cohorte ampliada y ambas cohortes de combinación: Pacientes con diagnóstico histológico o citológico confirmado de CRC recurrente y/o metastásico, medible o no medible, con diagnóstico tisular o citológico de cáncer en el expediente.
17. Criterios adicionales solo para la cohorte ampliada y ambas cohortes de combinación: Pacientes que hayan presentado progresión o intolerancia al tratamiento con irinotecán y quimioterapia basada en fluoropirimidinas y, en el caso de tumores K-ras wild type, anticuerpos anti-EGFR (cetuximab, panitumumab). Se permite el tratamiento previo con oxaliplatino o bevacizumab, pero no es obligatorio.
18. Criterios adicionales solo para la cohorte ampliada y ambas cohortes de combinación: Un intervalo de al menos 28 días sin tratamiento entre el último tratamiento quimioterapéutico y el primer tratamiento con Promitil, con la excepción de capecitabina y terapias biológicas, en cuyo caso, los intervalos de 14 días sin tratamiento son suficientes. Esto también es relevante para los pacientes de la cohorte de combinación que estén tomando capecitabina antes de ingresar al estudio.
19. Criterios adicionales solo para la cohorte de triple combinación con bevacizumab: La exposición previa a oxaliplatino debe haber terminado al menos 6 meses antes del inicio de PROMITIL, ya sea como terapia adyuvante o como terapia para la enfermedad metastásica.
20. Criterios adicionales solo para la cohorte de triple combinación con bevacizumab: Un intervalo de al menos 28 días sin tratamiento desde el último tratamiento con bevacizumab.
Criterios de exclusión:
1. Hipersensibilidad conocida al fármaco del estudio o a cualquiera de sus componentes
2. ICC (NYHA = Clase IV) o FEVI ≤40%
3. EPOC > Etapa 3 (FEV1 <50%, FEV1/FVC <70%);
4. Cirrosis (puntuación de Child-Pugh Clase C);
5. Nivel de albúmina sérica <3 g/dl
6. Cualquier otra enfermedad concurrente grave que, a juicio del investigador, haga que el sujeto no sea adecuado para participar en este estudio
7. Antecedentes de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
8. Antecedentes de hepatitis crónica activa, incluidos los sujetos que son portadores del virus de la hepatitis B (VHB) o del virus de la hepatitis C (VHC).
9. Presencia de infección no controlada.
10. Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica
11. Metástasis cerebrales en pacientes sintomáticos que requieran ≥4 mg de dexametasona/día. Sin embargo, los pacientes con metástasis cerebrales tratadas mediante cirugía o radiación que estén estables y sin síntomas (<4 mg de dexametasona/día) durante un período mínimo de 4 semanas después del tratamiento son elegibles.
12. Embarazo o lactancia
13. Tratamiento con otros fármacos de investigación dentro de los 14 días previos al inicio del fármaco del estudio para agentes no mielosupresores y dentro de los 28 días previos al inicio del fármaco del estudio para agentes mielosupresores.
14. Criterios adicionales para las cohortes de combinación: Ascitis no controlada (definida como 2 o más paracentesis en los últimos 30 días antes de la evaluación).
15. Criterios adicionales para las cohortes de combinación con bevacizumab: enfermedad cardíaca clínicamente significativa no controlada, hipertensión, arritmias o angina de pecho; infarto de miocardio agudo o accidente cerebrovascular dentro de los 12 meses del inicio del tratamiento con PROMITIL.
16. Criterios adicionales para las cohortes de combinación con bevacizumab: Cualquier contraindicación para el tratamiento con bevacizumab (por ejemplo, sangrado activo, cirugía extensa reciente).