Estudio de tivantinib (ARQ 197) más cetuximab en sujetos con resistencia a los inhibidores de EGFR y con alta expresión de MET.

Criterios de inclusión: Los sujetos deben cumplir con todos los siguientes criterios para ser incluidos en el estudio:

1. Sujetos con enfermedad localmente avanzada o metastásica que no pueda ser tratada quirúrgicamente y que hayan recibido ≥ 1 línea previa de terapias sistémicas para enfermedad avanzada o metastásica. El último régimen de tratamiento debe incluir un inhibidor de EGFR (cetuximab o panitumumab) con el que el paciente haya presentado la mejor respuesta como RC o RP o EM, y debe haber presentado progresión o haber progresado después de la terapia basada en el inhibidor de EGFR dentro de los 3 meses previos a la inclusión. Los sujetos deben tener progresión de la enfermedad documentada radiológicamente antes de la inclusión.

2. Todos los sujetos deben expresar la forma de tipo salvaje del gen KRAS. Se aceptará el estado de mutación de KRAS previamente determinado por un laboratorio local acreditado.

3. Debe estar disponible tejido tumoral fresco para biopsia para la secuenciación molecular y la expresión de biomarcadores en >70% de los pacientes. Si se realizó radioterapia previa, la biopsia de tejido debe realizarse fuera del campo de la radioterapia. En un porcentaje menor de pacientes (<30%), se podría considerar aceptable el tejido tumoral de archivo para la secuenciación molecular y la expresión de biomarcadores.

4. Los pacientes deben tener MET alto, según lo determinado por inmunohistoquímica (IHC) (IHC 2+ o 3+ en ≥50% de las células tumorales), analizado mediante el kit de prueba Ventana.

5. Enfermedad medible según los criterios RECIST, versión 1.1.

6. Hombres o mujeres ≥ 18 años de edad.

7. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de ≤ 2.

8. Resolución de cualquier efecto tóxico de la terapia previa según la NCI CTCAE, versión 4.0, grado ≤ 1 (con la excepción de la alopecia y la neuropatía de grado ≤ 2).

9. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones, definida como: Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (se permite el apoyo con transfusión y/o factores de crecimiento).

Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L. Recuento de plaquetas ≥ 75 × 109/L. Creatinina sérica ≤ 1,5 × el límite superior de la normalidad (LSN) o aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min. Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN en sujetos sin metástasis hepáticas y ≤ 5,0 x LSN en sujetos con metástasis hepáticas. Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN (≤ 4 x LSN y bilirrubina directa ≤ 1,5 x LSN es aceptable para sujetos con síndrome de Gilbert).

10. Los sujetos masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar el uso de medidas anticonceptivas de doble barrera, anticoncepción oral o abstinencia de relaciones sexuales durante el estudio y durante 90 días después de la última dosis del fármaco de investigación. 11. Todas las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo (suero u orina) antes de iniciar el tratamiento del estudio.

12. Los sujetos deben estar completamente informados sobre su enfermedad y la naturaleza experimental del protocolo del estudio (incluidos los riesgos previsibles y los posibles efectos secundarios) y deben firmar y fechar un ICF aprobado por el IEC o IRB (incluida la autorización HIPAA, si corresponde) antes de realizar cualquier procedimiento o prueba específica del estudio.

Criterios de exclusión:

Los sujetos que cumplan alguno de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Antecedentes de malignidad distinta de CRC, a menos que se establezca que la malignidad ha sido curada y no se ha administrado ningún tratamiento específico para la malignidad en los 3 años previos al inicio del tratamiento del estudio (se pueden incluir sujetos con antecedentes de carcinoma basocelular o tumor benigno del cuello uterino si el diagnóstico y el tratamiento se produjeron hace <3 años antes de la inclusión).

2. Previsión de necesidad de un procedimiento quirúrgico o radioterapia importante durante el estudio.

3. Tratamiento con quimioterapia, radioterapia, cirugía, inmunoterapia, terapia biológica o cualquier otro agente antitumoral experimental dentro de las 3 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.

4. Antecedentes de enfermedad cardíaca: insuficiencia cardíaca congestiva definida como Clase II a IV según la clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA); enfermedad arterial coronaria (EAC) activa; bradicardia diagnosticada previamente (se permiten sujetos con bradicardia asintomática y frecuencia cardíaca superior a 50 lpm) u otras arritmias cardíacas definidas como ≥Grado 2 o superior según la NCI CTCAE, versión 4.0, o hipertensión no controlada; infarto de miocardio que ocurrió dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio (se permite el infarto de miocardio que ocurrió hace > 6 meses antes del inicio del tratamiento del estudio).

5. Síndrome de malabsorción, diarrea crónica (que dure > 4 semanas), enfermedad inflamatoria intestinal u obstrucción parcial del intestino.

6. Tumores cerebrales o meníngeos metastásicos conocidos, a menos que el sujeto haya pasado > 6 meses desde la terapia definitiva, tenga un estudio de imagen negativo dentro de las 4 semanas de la primera dosis del tratamiento del estudio y esté clínicamente estable (sin terapia concomitante, incluida la terapia de soporte con esteroides o medicamentos anticonvulsivos) con respecto al tumor en el momento de la primera dosis del tratamiento del estudio.

7. Trastorno convulsivo no controlado, compresión de la médula espinal o meningitis carcinomatosa.

8. Derrame pericárdico o pleural (que requiera drenaje) o afectación pericárdica por el tumor. Los sujetos con derrame pleural mínimo pueden ser elegibles a solicitud del investigador y con la aprobación del patrocinador.

9. Infección activa clínicamente significativa que requiera terapia antibiótica.

10. Administración previa de cualquier inhibidor de MET (incluido tivantinib) o inhibidor de EGFR (excepto cetuximab o panitumumab).

11. Abuso de sustancias o afecciones médicas, psicológicas o sociales que, en opinión del investigador, puedan interferir con la participación del sujeto en el ensayo clínico o con la evaluación de los resultados del ensayo clínico.

12. Cualquier condición que sea inestable o que pueda poner en peligro la seguridad del sujeto y el cumplimiento del protocolo por parte del sujeto.

13. Incapacidad para tragar medicamentos orales.

14. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.