Terapia de doble objetivo contra EGFR con cetuximab y afatinib para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico refractario con KRAS en estado salvaje.

Criterios de inclusión:

1. Cáncer colorrectal metastásico que exprese el estado KRAS silvestre (wtKRAS).

2. No haber recibido previamente terapia dirigida a EGFR.

3. Debe haber fallado un régimen previo que contenga irinotecán para la enfermedad metastásica y un régimen previo que contenga oxaliplatino para la enfermedad metastásica.

4. Debe haber recibido previamente un inhibidor de la timidilato sintasa (p. ej., fluorouracilo, capecitabina, raltitrexed o fluorouracilo-uracilo) en cualquier momento para el tratamiento del cáncer colorrectal (CRC).

5. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

6. Paciente con ECOG ≤ 1.

7. Pacientes de ≥ 18 años.

8. Paciente con lesiones medibles según los criterios RECIST (versión 1.1) con tomografía computarizada helicoidal y definidas como ≥ 10 mm en el diámetro más largo y 2 veces el grosor de la sección para lesiones extranodales y/o > 15 mm en el diámetro del eje corto para lesiones nodales.

9. Paciente capaz de recibir una nutrición oral adecuada de ≥ 1500 calorías por día y sin náuseas ni vómitos significativos.

10. Paciente con función orgánica adecuada:

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL
• Plaquetas (PTL) ≥ 100 x 109/L
• AST/ALT ≤ 3 x LSN (≤ 5 x LSN en caso de metástasis hepáticas)
• GammaGT < 3 x LSN (< 5 x LSN en caso de afectación hepática)
• Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN
• Depuración de creatinina ≥ 50 mL/min (fórmula de Cockcroft y Gault)

11. Anticoncepción adecuada, si corresponde.

12. Capacidad para tomar medicamentos por vía oral, según el criterio del investigador.

13. Paciente capaz y dispuesto a cumplir con los procedimientos del estudio según el protocolo.

14. Paciente capaz de comprender y dispuesto a firmar y fechar el formulario de consentimiento informado voluntario por escrito en la visita de selección, antes de cualquier procedimiento específico del protocolo.

15. Paciente afiliado a un régimen de seguridad social.

Criterios de exclusión:

1. Terapia dirigida a EGFR previa.

2. Estado KRAS mutado.

3. Reacción grave previa a un anticuerpo monoclonal.

4. No presentar insuficiencia cardíaca o síntomas de enfermedad coronaria. Anomalías cardiovasculares clínicamente relevantes, según el criterio del investigador, como, entre otras, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva con clasificación NYHA > III, angina inestable, infarto de miocardio dentro de los seis meses anteriores a la aleatorización o arritmia mal controlada.

5. Disfunción cardíaca del ventrículo izquierdo con fracción de eyección en reposo inferior al límite inferior normal institucional (si no se define un límite inferior normal en la institución, el límite inferior es del 50 %).

6. Metástasis cerebrales sintomáticas que requieran tratamiento.

7. Cirugía mayor dentro de los 28 días o cirugía menor dentro de los 14 días del inicio del tratamiento del estudio.

8. Radioterapia menos de dos semanas antes del inicio del tratamiento del estudio.

9. Quimioterapia sistémica, terapia hormonal, inmunoterapia ≤ 21 días antes del tratamiento del estudio.

10. No presentar una comorbilidad importante que pueda impedir la administración del tratamiento o una infección activa (VIH o hepatitis B o C crónica) o diabetes no controlada.

11. Ocurrencia concomitante de otro cáncer o antecedentes de cáncer en los últimos cinco años, excepto carcinoma in situ del cuello uterino tratado o carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas.

12. Enfermedad pulmonar intersticial preexistente conocida.

13. Trastornos gastrointestinales agudos significativos o recientes con diarrea como síntoma principal, por ejemplo, enfermedad de Crohn, malabsorción o diarrea de cualquier etiología de grado > 2 según CTCAE.

14. Mujer embarazada o en período de lactancia.

15. Personas privadas de libertad o bajo tutela.

16. Condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento.

17. Antecedentes de queratitis, queratitis ulcerosa o sequedad ocular grave.