Cabozantinib y panitumumab para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico con KRAS tipo salvaje.

Criterios de inclusión para la prueba de detección de amplificación de MET:

1. Adenocarcinoma de colon o recto con mutación KRAS silvestre, confirmado histológica y/o citológicamente y medible por radiografía, que sea metastásico y/o no susceptible de resección. Los sujetos deben haber recibido tratamiento con un fluoropirimidínico (p. ej., 5-fluorouracilo o capecitabina), oxaliplatino, irinotecán y bevacizumab o tener una contraindicación para dicho tratamiento.

2. Tratamiento previo con terapia anti-EGFR (ya sea panitumumab o cetuximab).

3. Al menos un sitio de enfermedad que sea medible según los criterios RECIST (versión 1.1) y que no haya sido irradiado previamente; si el paciente ha recibido radiación previa en la(s) lesión(es) objetivo(s), debe haber evidencia de progresión desde la radiación.

4. Edad ≥ 18 años.

5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0, 1 o 2.

6. Esperanza de vida mayor de 3 meses.

7. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.

8. Función orgánica y de médula ósea adecuada, según se define a continuación:

Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.000/μl sin soporte con factores estimulantes de colonias

Plaquetas ≥ 75.000/μl

Hemoglobina ≥ 8 g/dL

AST/ALT ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN)

Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN)

Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dL

Criterios de exclusión para la prueba de detección de amplificación de MET:

1. Presencia de tumor o antecedentes conocidos de tumor o metástasis cerebrales/del SNC.

2. Mutación del exón 2 de KRAS (codones 12 o 13) detectada en una muestra de tejido tumoral.

3. Condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que puedan comprometer la participación en el estudio, incluida una función cardíaca alterada o una enfermedad cardíaca clínicamente significativa.

4. Tratamiento concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o agentes relacionados con la warfarina, heparina, trombina o inhibidores del factor Xa, o agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel). Se permite el uso de aspirina en dosis bajas (≤ 81 mg/día), warfarina en dosis bajas (≤ 1 mg/día) y heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica.

5. Haber experimentado previamente alguno de los siguientes:

1. sangrado gastrointestinal clínicamente significativo en los últimos 6 meses

2. hemoptisis de ≥ 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja en los últimos 3 meses

3. cualquier otro signo que indique hemorragia pulmonar en los últimos 3 meses

6. Evidencia radiográfica de lesión(es) pulmonar(es) cavitante(s).

7. Tumor en contacto con, invadiendo o recubriendo cualquier vaso sanguíneo importante.

8. Evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial.

9. Enfermedad intercurrente o reciente no controlada o significativa, que incluya, entre otras, las siguientes afecciones:

1. Trastornos cardiovasculares, que incluyen:

i. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC): Clase III (moderada) o Clase IV (grave) de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) en el momento del cribado

ii. Cualquier antecedente de síndrome de QT largo congénito

iii. Cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses:

1. angina de pecho inestable

2. arritmias cardíacas clínicamente significativas

3. accidente cerebrovascular (incluido el AIT u otro evento isquémico)

4. infarto de miocardio

5. evento tromboembólico que requiera anticoagulación terapéutica

Nota: Los sujetos con un filtro venoso (p. ej., filtro de vena cava) no son elegibles para este estudio.

b. Trastornos gastrointestinales, en particular aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístula, que incluyen: i. Cualquiera de los siguientes en los últimos 28 días:

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1. enfermedad ulcerosa péptica activa

2. enfermedad inflamatoria intestinal activa (incluida la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis

3. síndrome de malabsorción

ii. Cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses:

1. fístula abdominal

2. perforación gastrointestinal

3. obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica

4. absceso intraabdominal

Nota: La resolución completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes, incluso si el absceso ocurrió hace más de 6 meses.

c. Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístula o complicaciones en la cicatrización de heridas, incluido el posicionamiento de una sonda de gastrostomía percutánea endoscópica (PEG) en los últimos 3 meses.

d. Antecedentes de pancreatitis crónica.

10. Incapaz de tragar comprimidos.

11. Evidencia en los últimos 2 años de otra neoplasia que requirió tratamiento sistémico.

12. Antecedentes conocidos de seropositividad para el VIH, virus de la hepatitis C, infección activa o crónica por hepatitis B u otra infección crónica grave que requiera tratamiento continuo.

Criterios de inclusión principales del estudio:

1. Solo para la cohorte de monoterapia con amplificación de MET: amplificación del gen MET mediante un ensayo de detección prospectivo a partir de sangre periférica.

2. Adenocarcinoma de colon o recto con mutación KRAS silvestre, confirmado histológica y/o citológicamente y medible por radiografía, que sea metastásico y/o no susceptible de resección. Los sujetos deben haber recibido tratamiento con un fluoropirimidínico (p. ej., 5-fluorouracilo o capecitabina), oxaliplatino, irinotecán y bevacizumab o tener una contraindicación para dicho tratamiento. Además, para la cohorte de monoterapia con amplificación de MET, deben haber recibido tratamiento previo con terapia anti-EGFR (ya sea panitumumab o cetuximab).

3. Al menos un sitio de enfermedad que sea medible según los criterios RECIST (versión 1.1) y que no haya sido irradiado previamente; si el paciente ha recibido radiación previa en la(s) lesión(es) objetivo(s), debe haber evidencia de progresión desde la radiación.

4. Edad ≥ 18 años.

5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

6. Esperanza de vida mayor de 3 meses.

7. Los sujetos en edad fértil (hombres y mujeres) deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptables (p. ej., preservativo masculino o femenino) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco(s) del estudio, incluso si también se utilizan anticonceptivos orales. Todos los sujetos con potencial reproductivo deben aceptar utilizar tanto un método de barrera como un segundo método anticonceptivo durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco(s) del estudio.

8. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

9. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.

10. Función orgánica y de médula ósea adecuada, según se define en el protocolo.

Criterios de exclusión principales del estudio:

1. Quimioterapia citotóxica (incluida la quimioterapia citotóxica de investigación) o agentes biológicos (p. ej., citocinas o anticuerpos) en las últimas 3 semanas, o nitrosoureas/mitomicina C en las últimas 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

2. Tratamiento previo con un inhibidor de quinasas de molécula pequeña o terapia hormonal (incluidos los inhibidores de quinasas u hormonas de investigación) en los últimos 14 días o cinco vidas medias del compuesto o los metabolitos activos, lo que sea más largo, antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

3. Solo para las cohortes de combinación de búsqueda de dosis y expansión de combinación: Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad/anafilaxia atribuidas a anticuerpos monoclonales humanizados y/o quiméricos u otras proteínas similares. Las reacciones de hipersensibilidad que estén claramente relacionadas con el cetuximab pueden permitirse a discreción del investigador principal.

4. Tratamiento con radionúclidos, incluido el tratamiento con itrio-90, en las últimas 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

5. Radioterapia:

a. en el tórax, abdomen o pelvis en los últimos 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio o que presente complicaciones continuas o no se haya recuperado y cicatrizado por completo de la radioterapia previa

b. en metástasis óseas en los últimos 14 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

c. en cualquier otro sitio en los últimos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

6. Cualquier otro tipo de agente de investigación en los últimos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

7. No se ha recuperado a la línea de base o CTCAE ≤ Grado 1 de la toxicidad debida a todas las terapias previas, excepto la alopecia, la neuropatía relacionada con el oxaliplatino y otros eventos adversos no clínicamente significativos.

8. Presencia de tumor o antecedentes conocidos de tumor o metástasis cerebrales/del SNC.

9. Mutación del exón 2 de KRAS (codones 12 o 13) detectada en una muestra de tejido tumoral.

10. Condiciones médicas graves y/o no controladas concurrentes que puedan comprometer la participación en el estudio, incluida una función cardíaca alterada o una enfermedad cardíaca clínicamente significativa.

11. Tiempo de protrombina (TP) o tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ≥ 1,3 veces el límite superior normal (LSN) en los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.

12. Tratamiento concomitante, en dosis terapéuticas, con anticoagulantes como warfarina o agentes relacionados con la warfarina, heparina, trombina o inhibidores del factor Xa, o agentes antiplaquetarios (p. ej., clopidogrel). Se permite el uso de aspirina en dosis bajas (≤ 81 mg/día), warfarina en dosis bajas (≤ 1 mg/día) y heparina de bajo peso molecular (HBPM) profiláctica.

13. Tratamiento crónico concomitante con inductores o inhibidores potentes del CYP3A4.

14. Haber experimentado previamente alguno de los siguientes:

1. sangrado gastrointestinal clínicamente significativo en los últimos 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

2. hemoptisis de ≥ 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja en los últimos 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

3. cualquier otro signo que indique hemorragia pulmonar en los últimos 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

15. Evidencia radiográfica de lesión(es) pulmonar(es) cavitante(s).

16. Tumor en contacto con, invadiendo o recubriendo cualquier vaso sanguíneo importante.

17. Evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial.

18. Enfermedad intercurrente o reciente no controlada o significativa, que incluya, entre otras, las siguientes afecciones:

1. Trastornos cardiovasculares, que incluyen:

i. Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC): Clase III (moderada) o Clase IV (grave) de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) en el momento del cribado

ii. Hipertensión no controlada concurrente definida como presión arterial sostenida > 140 mm Hg sistólica o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo en los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio

iii. Cualquier antecedente de síndrome de QT largo congénito

iv. Cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio:

1. angina de pecho inestable

2. arritmias cardíacas clínicamente significativas

3. accidente cerebrovascular (incluido el AIT u otro evento isquémico)

4. infarto de miocardio

5. evento tromboembólico que requiera anticoagulación terapéutica

Nota: Los sujetos con un filtro venoso (p. ej., filtro de vena cava) no son elegibles para este estudio.

b. Trastornos gastrointestinales, en particular aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístula, que incluyen:

i. Cualquiera de los siguientes en los últimos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

<!-- -->

1. enfermedad ulcerosa péptica activa

2. enfermedad inflamatoria intestinal activa (incluida la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis

3. síndrome de malabsorción

ii. Cualquiera de los siguientes en los últimos 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio:

1. fístula abdominal

2. perforación gastrointestinal

3. obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica

4. absceso intraabdominal

Nota: La resolución completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib, incluso si el absceso ocurrió hace más de 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

c. Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístula o complicaciones en la cicatrización de heridas, incluido el posicionamiento de una sonda de gastrostomía percutánea endoscópica (PEG) en los últimos 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.

d. Antecedentes de pancreatitis crónica.

e. Otros trastornos clínicamente significativos, como:

i. infección activa que requiera antibióticos intravenosos en los últimos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

ii. herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatrice en los últimos 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio

iii. antecedentes de trasplante de órganos

iv. hipotiroidismo o disfunción tiroidea no compensados concurrentes

Nota: Los pacientes con afecciones tiroideas de nueva aparición pueden participar si están estables con un nuevo régimen durante al menos 7 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. v. Antecedentes de cirugía, según lo siguiente:

1. Cirugía mayor realizada dentro de los 3 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib, si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida, o dentro de los 6 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib, si hubo complicaciones en la cicatrización de la herida.

2. Cirugía menor, incluidos procedimientos dentales, realizada dentro de 1 mes posterior a la primera dosis de cabozantinib, si no hubo complicaciones en la cicatrización de la herida, o dentro de 3 meses posteriores a la primera dosis de cabozantinib, si hubo complicaciones en la cicatrización de la herida.

Además, se debe confirmar la cicatrización completa de la herida de una cirugía previa al menos 28 días antes de la primera dosis de cabozantinib, independientemente del tiempo transcurrido desde la cirugía.

19. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (p. ej., neumonitis o fibrosis pulmonar) o evidencia de enfermedad pulmonar intersticial en la tomografía computarizada (TC) de tórax basal.

20. Incapacidad para tragar comprimidos.

21. Intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento. Nota: en la línea de base (es decir, en la fase de selección), se deben obtener tres electrocardiogramas (ECG) en un período de 30 minutos, pero aproximadamente con 2 minutos de diferencia (es decir, triplicado). Si el promedio de los tres resultados consecutivos para QTcF es ≤ 500 ms, el sujeto cumple con los criterios de elegibilidad en este sentido.

22. Embarazo o lactancia.

23. Solo para los grupos de determinación de dosis combinada y de expansión combinada: alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de la formulación del tratamiento del estudio o a panitumumab.

24. Incapacidad o falta de voluntad para cumplir con el protocolo del estudio o para cooperar plenamente con el investigador o el representante designado.

25. Evidencia, dentro de los 2 años posteriores al inicio del tratamiento del estudio, de otra neoplasia maligna que requirió tratamiento sistémico.

26. Antecedentes conocidos de seropositividad para el VIH, virus de la hepatitis C, infección por hepatitis B aguda o crónica activa u otra infección crónica grave que requiera tratamiento continuo.