Adaptación del tratamiento a las alteraciones moleculares del tumor en pacientes con tumores sólidos avanzados: MyOwnSpecificTreatment

Criterios de inclusión:

I1. Paciente de sexo masculino o femenino ≥ 18 años de edad.

I2. Diagnóstico histológico o citológico confirmado de tumor sólido metastásico o localmente avanzado e irresecable de cualquier tipo, excepto para el grupo de nilotinib: solo son elegibles los pacientes con sinovitis vellonodular pigmentada, que no pueden ser tratados de forma curativa. En cuanto a los tumores primitivos del sistema nervioso central (SNC), todos los tipos histológicos de tumores malignos (incluidos los tumores parenquimatosos y meníngeos) son elegibles (excepto para el grupo de inmunoterapia).

I3. Progresión de la enfermedad documentada en el momento de la inclusión en el estudio.

I4. Al menos un régimen de tratamiento sistémico previo para la enfermedad localmente avanzada o metastásica, excepto para el grupo de nilotinib: los pacientes pueden ser tratados con nilotinib en primera línea de tratamiento sistémico.

Los pacientes que son candidatos para un régimen de tratamiento de segunda línea validado no son elegibles para el estudio. Para los pacientes con un tumor primitivo del SNC, la ausencia de otras opciones terapéuticas debe ser validada por el comité de referencia para la patología del paciente antes de la inclusión. Dado que no existe un régimen de tratamiento sistémico previo disponible para el PEComa localmente avanzado o metastásico, estos tumores son elegibles para un tratamiento con MTT en primera línea de su enfermedad avanzada o metastásica. No se permite el tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios (anti-PD1/PDL1, anti-CTLA4, anti-LAG3, etc.) para el grupo de inmunoterapia.

I5. Paciente con enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda ser medida con precisión mediante TC o RM según RECIST 1.1.

I6. Un comité multidisciplinario de biología molecular debe haber recomendado uno de los MTT experimentales disponibles en el estudio después de la revisión de un tumor (o sangre para los grupos de pazopanib, olaparib e inmunoterapia) con un perfil molecular previamente establecido a partir de una lesión biopsiada y/o tumor primitivo, y/o de una biopsia líquida, respectivamente.

I7. El MTT recomendado por el comité multidisciplinario de biología molecular después de la revisión del perfil molecular del tumor o la sangre no está aprobado ni reembolsado en Francia para la enfermedad que afecta al paciente con la misma indicación.

I8. Estado funcional ECOG de 0, 1 o 2.

I9. Función orgánica adecuada, según lo evaluado por los siguientes requisitos mínimos de laboratorio:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1 x 109/L (para pazopanib y olaparib: ≥ 1,5 x 109/L)
• Plaquetas ≥ 100 x 109/L
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL. No se permite la transfusión dentro de los 7 días de la evaluación de selección. (Para olaparib: Hemoglobina ≥ 10 g/dL. No se permite la transfusión dentro de los 28 días de la evaluación de selección, sin características sugestivas de síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) en el frotis de sangre periférica dentro de los 28 días)
• Para pazopanib: tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y tiempo de protrombina (TP) o índice normalizado internacional (INI) ≤ 1,2 veces el LSN; los sujetos que reciben terapia anticoagulante son elegibles si su INI es estable y se encuentra dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación.
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 veces el LSN en ausencia de metástasis hepáticas (≤ 5 veces el LSN para pacientes con afectación hepática de su cáncer) y bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN. (para pazopanib: AST y ALT ≤ 2,5 veces el LSN; no se permiten elevaciones concomitantes de bilirrubina y AST o ALT por encima de 1 vez el LSN; para olaparib e inmunoterapia: AST y ALT ≤ 2,5 veces el LSN en ausencia de metástasis hepáticas (≤ 5 veces el LSN para pacientes con afectación hepática de su cáncer) y bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN).
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault o la fórmula de modificación de la dieta en enfermedad renal (MDRD) para pacientes mayores de 65 años) (para pazopanib: aclaramiento de creatinina ≥ 30 mL/min; para olaparib: aclaramiento de creatinina ≥ 51 mL/min; para inmunoterapia: aclaramiento de creatinina ≥ 40 mL/min).
• Para pazopanib: relación proteína/creatinina en orina (P/C) <1; si la P/C ≥ 1, la proteína en orina de 24 horas debe ser <1 g (no se acepta el uso de tiras reactivas para la evaluación de la función renal).
• Intervalo QTc corregido ≤ 450 mseg (≤ 480 mseg si el MTT recomendado no tiene efectos conocidos sobre el intervalo QTc) en el ECG de selección, dentro de los 14 días previos a C1D1 (para olaparib: QTc < 470 mseg en 2 o más puntos temporales dentro de un período de 24 horas en el ECG de selección, dentro de los 7 días previos a C1D1).

I10. Esperanza de vida de al menos 4 meses.

I11. Las toxicidades específicas relacionadas con cualquier terapia antitumoral previa deben haberse resuelto hasta el grado ≤ 1 (definido por la NCI-CTCAE v4.03), excepto la alopecia, el vitíligo y la fatiga. Se acepta la neutropenia o la anemia de grado 2.

I12. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa realizada dentro de los 3 días previos al inicio del tratamiento del estudio. Una prueba de orina positiva debe ser confirmada por una prueba de embarazo en suero.

I13. Las mujeres en edad fértil (que ingresan en el estudio después de un período menstrual confirmado y que tienen una prueba de embarazo negativa) y los hombres en edad fértil deben aceptar, si son sexualmente activos, utilizar dos métodos de anticoncepción médica aceptables durante el estudio y durante al menos 8 semanas después de la última administración del tratamiento. (para olaparib: durante el estudio y durante al menos 6 meses para las mujeres y 3 meses para los hombres después de la última administración del tratamiento; para inmunoterapia: durante el estudio y durante al menos 3 meses después de la última administración del tratamiento). Abstenerse de amamantar (para el grupo de nilotinib: no amamantar durante al menos dos semanas después de la última dosis de nilotinib) y de la donación de óvulos. Los hombres no deben donar esperma durante o después del tratamiento.

I14. Documento de consentimiento informado firmado y fechado que indique que se ha informado al paciente de todos los aspectos pertinentes del ensayo antes de su inclusión.

I15. El paciente debe estar afiliado al sistema de seguridad social francés.

I16. El tratamiento del estudio recomendado debe haber sido aprobado por el personal médico del comité directivo.

I17. El paciente debe ser capaz y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según lo establecido en el protocolo.

I18. El paciente debe cumplir TODOS los siguientes criterios (criterios aplicables solo para el grupo de durvalumab + tremelimumab):

• Disponibilidad de una muestra pretratamiento del tumor primario (solo bloque de parafina fijada con formalina (FFPE) con material suficiente) y presencia de al menos una lesión tumoral biopsiable para la biopsia durante el tratamiento,
• Peso > 50 kg,
• Paciente con un máximo de 2 líneas de tratamiento previas en el momento de C1D1 para su enfermedad metastásica o localmente avanzada.

Criterios de exclusión:

Los pacientes elegibles para este estudio no deben cumplir ninguno de los siguientes criterios:

E1. Tratamiento previo en fase avanzada con una terapia experimental que inhiba las mismas proteínas diana que la recomendada para el estudio.

E2. Cualquier contraindicación para recibir el MTT recomendado, incluida la hipersensibilidad conocida o sospechada a compuestos de composición química o biológica similar al principio activo, o a cualquiera de los excipientes.

E3. Para nilotinib, sorafenib, pazopanib, lapatinib y olaparib: Paciente con hipopotasemia (< Límite inferior de la normalidad) o antecedentes conocidos de síndrome de QT largo congénito (prolongación del intervalo QT).

E4. Malignidad previa o presencia de cualquier otra malignidad activa. Los sujetos que hayan tenido otra malignidad y hayan estado libres de enfermedad durante 5 años, o los sujetos con antecedentes de carcinoma de piel no melanoma completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito, son elegibles.

E5. Paciente que haya sido sometido a una cirugía o traumatismo importante dentro de los 28 días previos a la primera dosis del producto de investigación. El paciente debe haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía importante.

E6. Paciente con afectación metastásica del SNC sintomática o no controlada, a menos que el paciente tenga una función neurológica estable sin evidencia de progresión del SNC dentro de las 12 semanas previas a la inclusión en el estudio y no requiera tratamiento con anticonvulsivos o esteroides que induzcan enzimas. Los pacientes con un tumor primitivo del SNC no son elegibles para el grupo de inmunoterapia y si se cumple una de las siguientes condiciones:

• Alteración de las funciones cognitivas que impida la comprensión del estudio por parte del paciente y la prestación del consentimiento informado por parte del propio paciente.
• Necesidad de tratamiento de apoyo que interfiera con el tratamiento del estudio.

E7. Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias antineoplásicas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio: radioterapia (para olaparib: dentro de las 3 semanas o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más largo), cirugía o embolización tumoral dentro de los 14 días previos a la primera dosis del tratamiento del estudio O inmunoterapia dentro de los 28 días (excepto para el grupo de inmunoterapia: se excluyen los pacientes que ya han sido tratados con inmunoterapia) O quimioterapia (para olaparib: dentro de las 3 semanas o 5 vidas medias del fármaco, lo que sea más largo), terapia biológica, terapia experimental u hormonoterapia dentro de los 14 días o 5 vidas medias del fármaco (lo que sea más largo). La radioterapia paliativa solo está autorizada si el campo irradiado no incluye lesiones diana. Se excluyen los pacientes que ya han sido tratados con inhibidores de puntos de control inmunitarios (anti-PD1/PDL1, anti-CTLA4, anti-LAG3, etc.).

E8. Administración de cualquier agente experimental no oncológico dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de recibir la primera dosis del tratamiento del estudio.

E9. Para el tratamiento oral: Paciente con cualquier condición que altere su capacidad para tragar y retener las tabletas y que pueda afectar a la absorción del producto de investigación.

E10. Para pazopanib: Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que puedan aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal, incluyendo, entre otras:

• Úlcera péptica activa
• Lesión metastásica intraluminal conocida con riesgo de hemorragia
• Enfermedad inflamatoria intestinal u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
• Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal dentro de los 28 días previos al inicio del tratamiento del estudio.

E11. Para pazopanib e inmunoterapia: Evidencia de hemorragia activa o diátesis hemorrágica. E12. Para pazopanib: Lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares que aumentan el riesgo de hemorragia pulmonar.

• Las lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares (tumor y vasos contiguos) están excluidas; sin embargo, se acepta la presencia de un tumor que esté en contacto, pero no infiltrando (adyacente) los vasos.
• Las grandes lesiones endobronquiales protuberantes en las bronquios principales o lobares están excluidas; sin embargo, se permiten las lesiones endobronquiales en los bronquios segmentarios.
• Las lesiones que infiltran extensamente los bronquios principales o lobares están excluidas; sin embargo, se permiten las infiltraciones menores en la pared de los bronquios.

E13. Para pazopanib: Hemoptisis reciente.

E14. Cualquier enfermedad médica clínicamente significativa y/o no controlada que pueda comprometer la capacidad del paciente para tolerar el tratamiento del estudio o que probablemente interfiera con los procedimientos o resultados del estudio. Estas afecciones incluyen, entre otras: * Infección bacteriana o fúngica clínicamente relevante y activa.

• Antecedentes de enfermedad cardíaca no controlada o significativa en los últimos 6 meses: fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50 %, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad isquémica cardíaca activa, arritmia ventricular, infarto de miocardio en el último año, angina de pecho inestable, cirugía cardíaca. (excepto para nilotinib, todos los pacientes con enfermedad cardíaca no controlada o significativa quedan excluidos).
• Los pacientes con accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses no son elegibles para el grupo de tratamiento con pazopanib.
• Hipertensión mal controlada [para pazopanib: definida como presión arterial sistólica (PAS) ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg].
• Función pulmonar gravemente alterada.
• Ulceración activa del tracto gastrointestinal.
• Enfermedad hepática o renal aguda o crónica no controlada, o enfermedad renal grave.
• Diabetes no controlada.
• Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección viral activa (virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC)) en el momento de la inclusión en el estudio y/o que requiera terapia antiviral, o hepatitis B o C crónica. La detección del ARN del virus de la hepatitis C debe realizarse antes de la inclusión de pacientes con antecedentes de infección por el VHC: los pacientes con un resultado positivo quedan excluidos.
• Antecedentes de trasplante de órganos o pacientes que estén tomando tratamiento inmunosupresor.

E15. Paciente que no puede o no está dispuesto a interrumpir el uso de medicamentos prohibidos durante al menos 14 días o 5 vidas medias de un medicamento (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio y durante la duración del estudio.

E16. Mujeres embarazadas o en período de lactancia. E17. Pacientes con cualquier condición médica, psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento o la evaluación de los resultados del estudio.

E18. Paciente que actualmente está en tratamiento con medicamentos que podrían interferir con el metabolismo de los medicamentos del estudio. E19. Los pacientes que cumplan al menos uno de estos criterios quedan excluidos. (Específico para olaparib).

• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda o con características sugestivas de SMD/LMA.
• Pacientes considerados de alto riesgo médico debido a convulsiones graves no controladas, enfermedad médica no controlada, enfermedad sistémica no maligna o infección activa no controlada. Los ejemplos incluyen, entre otros, arritmia ventricular no controlada, infarto de miocardio reciente, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar bilateral extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR).
• No se permite el trasplante de médula ósea alogénico previo o el trasplante doble de sangre de cordón umbilical y las transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes de la inclusión en el estudio (se permiten las transfusiones de glóbulos rojos y plaquetas).
• No se permite el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados de la CYP3A conocidos. El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento con olaparib es de 2 semanas.
• No se permite el uso concomitante de inductores potentes o moderados de la CYP3A conocidos. El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento con olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Pacientes elegibles para olaparib (Lynparza®) en su indicación aprobada en Francia. E20. Para Italia: Los pacientes que cumplan al menos uno de estos criterios quedan excluidos.
• Pacientes con cáncer de pulmón, urotelial o de cabeza y cuello, o tumores del SNC, o pacientes que cumplan las condiciones para recibir una de las terapias experimentales del estudio.
• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis de durvalumab o tremelimumab, con las excepciones de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.