Trametinib y navitoclax en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos avanzados o metastásicos.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener un diagnóstico de malignidad con mutación positiva de KRAS o NRAS confirmado histológica o citológicamente, que sea metastásica o irresecable y para la cual no existan o ya no sean efectivos los tratamientos curativos estándar; los pacientes deben tener mutaciones activadoras que afecten a los codones 12, 13, 61 o 146, según lo determinado en un laboratorio certificado por las Enmiendas de Mejora del Laboratorio Clínico (CLIA), para ser elegibles para este estudio.
• Los pacientes deben tener enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), definidos como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (se registrará el diámetro más largo para las lesiones no nodales y el eje corto para las lesiones nodales) de \>= 20 mm en una radiografía de tórax o de \>= 10 mm con tomografía computarizada (TC), resonancia magnética (RM) o calibradores mediante examen clínico.
• Los participantes deben haber recibido al menos una línea de quimioterapia sistémica previa y deben haber experimentado progresión radiográfica documentada o intolerancia a esta terapia.
• Se requieren biopsias pretratamiento y postratamiento emparejadas para todos los pacientes en la Parte 1 y los primeros 15 pacientes en la Parte 2; los participantes deben tener disponible tejido tumoral de archivo (al menos 20 portaobjetos sin tinción); si no hay tejido de archivo disponible o se determina que no contiene tejido tumoral, se requiere una biopsia fresca; si a un paciente se le realiza una biopsia tumoral, se aceptan menos de 20 portaobjetos sin tinción con la aprobación del investigador principal (IP); las biopsias solo se realizarán en un paciente dado si no se considera que implican un riesgo inaceptable según los sitios de la enfermedad y otras afecciones médicas concurrentes.
• Edad \>= 18 años

• Debido a que actualmente no hay datos disponibles sobre la dosis o los eventos adversos del uso de trametinib en combinación con navitoclax en pacientes \< 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) =\< 1
• Esperanza de vida mayor de 3 meses
• Capaz de tragar y retener medicamentos administrados por vía oral y no tiene ninguna anomalía gastrointestinal clínicamente significativa que pueda alterar la absorción, como el síndrome de malabsorción o la resección importante del estómago o los intestinos.
• Todas las toxicidades relacionadas con el tratamiento previo deben ser de grado =\< 1 según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos, versión 4 (CTCAE v 4) en el momento de la inscripción; este requisito de volver a =\< grado 1 no se aplica a las endocrinopatías relacionadas con los inhibidores del punto de control inmunitario (por ejemplo, tiroiditis, hipofisitis, etc.) que requieren terapia de reemplazo hormonal, incluidos, entre otros, la levotiroxina, el cortisol y la testosterona; se utilizará la CTCAE v5.0 a partir del 1 de abril de 2018.
• Leucocitos \>= 3.000/mcL
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) \>= 1.200/mcL (los sujetos pueden recibir tratamiento con factores de crecimiento hematopoyéticos para alcanzar o mantener este nivel).
• Hemoglobina \>= 9 g/dL
• Plaquetas \>= 100 x 10\^9/L
• Albúmina \>= 2,5 g/dL
• Bilirrubina total =\< 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional (los pacientes con síndrome de Gilbert pueden tener bilirrubina sérica \> 1,5 veces el LSN).
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) =\< 2,5 veces el LSN institucional.
• Creatinina sérica =\< 1,5 mg/dL O aclaramiento de creatinina calculado (fórmula de Cockcroft-Gault) \>= 50 mL/min O aclaramiento de creatinina en orina de 24 horas \>= 50 mL/min.
• Tiempo de protrombina (PT)/relación normalizada internacional (RNI) y tiempo de tromboplastina parcial (TTP) =\< 1,2 veces el LSN institucional.
• Fracción de eyección ventricular izquierda \>= límite inferior normal (LIN) institucional mediante ecocardiograma (ECO) o gammagrafía miocárdica de adquisición múltiple (MUGA).
• Los efectos de trametinib y navitoclax sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres con una pareja en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados utilizando uno de los métodos que se indican a continuación, antes de la inclusión en el estudio, durante la participación en el estudio y hasta 4 meses después de la finalización de la terapia.

• Abstención total de las relaciones sexuales (un ciclo menstrual completo como mínimo antes de la administración del fármaco del estudio).
• Sujeto masculino con vasectomía o pareja femenina con vasectomía.
• Anticonceptivos hormonales (orales, parenterales, transdérmicos o anillo vaginal) durante al menos 3 meses antes de la administración del fármaco del estudio; si la paciente está utilizando actualmente un anticonceptivo hormonal, también debe utilizar un método de barrera durante este estudio y durante 1 mes después de la finalización del estudio.
• Dispositivo intrauterino (DIU).
• Método de doble barrera: preservativo masculino más diafragma o capuchón vaginal con espermicida (esponja anticonceptiva, geles o cremas).
• Los hombres con una pareja en edad fértil deben haber tenido una vasectomía previa o aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces; además, los sujetos masculinos (incluidos los que han sido sometidos a vasectomía) cuyas parejas están embarazadas o podrían estarlo deben aceptar utilizar preservativos durante el estudio y durante 4 meses después de la finalización de la terapia.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento; se considerará que las mujeres no están en edad fértil si son quirúrgicamente estériles (ooforectomía o histerectomía bilateral) y/o posmenopáusicas (amenorreicas durante al menos 12 meses); si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; se deben explicar los posibles riesgos para el feto a la paciente y a la pareja (según corresponda).
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Antecedentes de otra malignidad; excepción: los pacientes que han estado libres de la enfermedad durante 3 años, o los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma completamente resecado o cualquier carcinoma in situ y/o pacientes con segundas malignidades indolentes, son elegibles; consulte con el monitor médico del Programa de Evaluación de la Terapia contra el Cáncer (CTEP) si no está seguro de si las segundas malignidades cumplen con los requisitos especificados anteriormente.
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis.
• Cualquier cirugía importante, radioterapia extensa (\> 15 días de tratamiento), quimioterapia con toxicidad retardada, terapia biológica o inmunoterapia dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio y/o quimioterapia diaria o semanal sin el potencial de toxicidad retardada dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Uso de otros fármacos de investigación dentro de los 28 días (o cinco vidas medias, lo que sea más corto; con un mínimo de 14 días desde la última dosis) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante el estudio.
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben ser excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan disfunción neurológica progresiva que dificultaría la evaluación de la disfunción neurológica y otros eventos adversos; excepción: se permitirá que los pacientes con metástasis cerebrales participen en el estudio si tienen síntomas neurológicos clínicamente controlados, definidos como resección quirúrgica y/o radioterapia seguida de 21 días de función neurológica estable y sin evidencia de progresión de la enfermedad del sistema nervioso central (SNC) según lo determinado por TC o RM dentro de los 21 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Tener una reacción de hipersensibilidad inmediata o retardada conocida o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con trametinib o excipientes o al sulfóxido de dimetilo (DMSO), o a compuestos de composición química o biológica similar a navitoclax.
• Uso actual de un medicamento prohibido; los siguientes medicamentos o terapias no farmacológicas están prohibidos:

• Otra terapia contra el cáncer durante el tratamiento del estudio; (nota: el megestrol [Megace] si se utiliza como estimulante del apetito está permitido).
• El tratamiento concurrente con bisfosfonatos está permitido; sin embargo, el tratamiento debe iniciarse antes de la primera dosis de la terapia del estudio; no se permite el uso profiláctico de bisfosfonatos en pacientes sin enfermedad ósea, excepto para el tratamiento de la osteoporosis.
• Debido a que la composición, la farmacocinética (PK) y el metabolismo de muchos suplementos herbales son desconocidos, el uso concurrente de todos los suplementos herbales está prohibido durante el estudio (incluidos, entre otros, la hierba de San Juan, el kava, el efedra [ma huang], el ginkgo biloba, la dehidroepiandrosterona [DHEA], el yohimbe, el serenoa repens o el ginseng).
• Debido a la toxicidad limitante de la trombocitopenia esperada, los siguientes medicamentos concomitantes no están permitidos durante la administración de navitoclax: warfarina, clopidogrel (plavix), ibuprofeno, tirofiban (aggrastat) y otros anticoagulantes, fármacos o suplementos herbales que afecten la función plaquetaria están excluidos, con la excepción de los medicamentos anticoagulantes de dosis bajas (como la heparina) que se utilizan para mantener la permeabilidad de un catéter intravenoso central; no se permitirá la aspirina dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de navitoclax o durante la administración de navitoclax; sin embargo, los sujetos que hayan recibido previamente terapia con aspirina para la prevención de la trombosis pueden reanudar una dosis baja (es decir, un máximo de 100 mg al día) de aspirina si el recuento de plaquetas es estable (\>= 50.000/mm\^3) durante 6 semanas de administración de navitoclax; todas las decisiones con respecto al tratamiento con aspirina serán determinadas por el investigador en conjunto con el monitor médico.
• Los estudios preclínicos indican que navitoclax es metabolizado por CYP3A4, es un inhibidor moderado de CYP2C8 y es un inhibidor potente de CYP2C9; por lo tanto, se debe tener precaución al administrar navitoclax de forma concurrente con sustratos de CYP2C8 y CYP2C9; los sustratos comunes de CYP2C8 incluyen el paclitaxel, las estatinas y las glitazonas, mientras que los sustratos de CYP2C9 incluyen la fenitoína y la warfarina; cuando sea posible, los investigadores deben cambiar a medicamentos alternativos o controlar de cerca a los pacientes (particularmente en el caso de los medicamentos que tienen una ventana terapéutica estrecha, como la warfarina; el uso de warfarina está específicamente prohibido durante el estudio); los inhibidores de CYP3A, como el ketoconazol y la claritromicina, no están permitidos 7 días antes de la primera dosis de navitoclax o durante la administración de navitoclax.

• Debido a que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una lista actualizada con frecuencia; los textos de referencia médica, como el Physicians' Desk Reference, también pueden proporcionar esta información; como parte de los procedimientos de inscripción/consentimiento informado, se informará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si se deben prescribir nuevos medicamentos o si el paciente está considerando tomar un nuevo medicamento de venta libre o un producto herbal.
• Se proporcionarán instrucciones e información a todos los pacientes sobre las posibles interacciones farmacológicas al momento de la inscripción en este estudio.
• Antecedentes o evidencia actual/riesgo de oclusión de la vena retiniana (OVR).
• Antecedentes o evidencia de riesgo cardiovascular, incluidos cualquiera de los siguientes: * Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < Límite inferior normal (LLN)
• Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Bazett, QTcB ≥ 480 mseg
• Antecedentes o evidencia de arritmias clínicamente significativas no controladas (excepción: los pacientes con fibrilación auricular controlada durante > 30 días antes de la inclusión son elegibles)
• Antecedentes de síndromes coronarios agudos (incluido el infarto de miocardio y la angina inestable), angioplastia coronaria o colocación de stent en los 6 meses previos a la aleatorización
• Antecedentes o evidencia de insuficiencia cardíaca congestiva ≥ clase II según la definición del sistema de clasificación funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA)
• Hipertensión refractaria al tratamiento, definida como una presión arterial sistólica > 140 mmHg y/o diastólica > 90 mmHg que no puede controlarse con terapia antihipertensiva
• Metástasis cardíacas conocidas
• Pacientes con desfibriladores intracardíacos
• Infección conocida por el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) (los pacientes con infección crónica o resuelta por VHB y VHC son elegibles); los pacientes con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles si están tomando medicamentos antirretrovirales
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• El sujeto tiene una condición subyacente que lo predispone a sangrar o actualmente presenta signos de sangrado clínicamente significativo
• El sujeto tiene antecedentes recientes de sangrado asociado a trombocitopenia no inducido por quimioterapia en el año previo a la primera dosis del fármaco del estudio
• El sujeto tiene antecedentes significativos de enfermedad cardiovascular (p. ej., infarto de miocardio [IM], evento trombótico o tromboembólico en los últimos 6 meses)
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia; no se han realizado estudios de reproducción en animales con trametinib o navitoclax; por lo tanto, no se debe administrar el fármaco del estudio a mujeres embarazadas o en período de lactancia