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NCT02090101
Estudio que evalúa la influencia de la asociación de LV5FU2, bevacizumab y anakinra en el cáncer colorrectal metastásico.
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Fase 2
Descripción
El cáncer colorrectal metastásico es un importante problema de salud pública a pesar de los avances en la quimioterapia; existen pocos fármacos nuevos en desarrollo para el tratamiento de esta patología.
Muchos estudios han demostrado que el cáncer colorrectal humano es un tumor que es reconocido por el sistema inmunitario y la presencia de infiltrados linfocíticos en el lecho tumoral se asocia con un mejor pronóstico. Por el contrario, el efecto de la quimioterapia sobre la respuesta inmune está poco estudiado.
Recientemente, se ha destacado la importancia de las células supresoras mieloides (MDSC) en el desarrollo del cáncer colorrectal y el efecto del 5-fluorouracilo sobre esta población celular. Se observa una acumulación de estas células en la sangre y los órganos linfoides durante la progresión tumoral. Además, se ha establecido que la muerte de las MDSC inducida por el 5-fluorouracilo induce la activación de la caspasa-1 y la IL-1beta por estas MDSC.
Estos eventos promueven la polarización de las células T CD4 en linfocitos Th17 intratumorales. La IL-17 producida por estas células ejerce un efecto proangiogénico al inducir la proliferación de células endoteliales que expresan endoglin y, por lo tanto, limita el efecto del 5-fluorouracilo.
En humanos, también se ha observado que la quimioterapia con 5-fluorouracilo y, en particular, la asociación LV5FU2 +/- bevacizumab induce la muerte rápida de las MDSC sanguíneas, así como la activación de la caspasa 1 en estas células. Por lo tanto, se detecta la producción de IL-1 en el suero de los pacientes después de 24 horas de la administración de 5-fluorouracilo.
La inflamación crónica y la producción de interleucina-1 pueden alterar la eficacia de las respuestas inmunitarias antitumorales y facilitar la angiogénesis. Muchos datos preclínicos sugieren un papel de la inhibición antitumoral de la IL-1beta, pero el efecto de una combinación de quimioterapia y un inhibidor de la IL-1beta aún no se ha probado en humanos.
Anakinra es un fármaco que se utiliza en humanos desde hace muchos años para tratar los signos y síntomas de la artritis reumatoide. En combinación con metotrexato, en pacientes cuya respuesta al metotrexato solo no es satisfactoria, ha mostrado resultados interesantes. La dosis utilizada clínicamente es de 100 mg al día, que es la dosis que se propone probar en este estudio.
En este contexto, debe recordarse que el metotrexato es un agente quimioterapéutico de la clase de los antimetabolitos, como el 5-fluorouracilo.
El resumen de las características del producto de este fármaco indica que, en los estudios originales, la toxicidad fue similar entre el grupo de control y el grupo de anakinra, con un aumento de las infecciones graves (1,8% frente a 0,7%) y un aumento de la incidencia de neutropenia (2,5% de neutropenia > grado 1). La principal toxicidad observada es una reacción inflamatoria dolorosa en el lugar de la inyección en el 70% de los pacientes. Los investigadores creen que este proyecto podría permitir validar en humanos las observaciones preclínicas que muestran un potencial antitumoral para la combinación de anakinra y 5-fluorouracilo.
Muchos estudios han demostrado que el cáncer colorrectal humano es un tumor que es reconocido por el sistema inmunitario y la presencia de infiltrados linfocíticos en el lecho tumoral se asocia con un mejor pronóstico. Por el contrario, el efecto de la quimioterapia sobre la respuesta inmune está poco estudiado.
Recientemente, se ha destacado la importancia de las células supresoras mieloides (MDSC) en el desarrollo del cáncer colorrectal y el efecto del 5-fluorouracilo sobre esta población celular. Se observa una acumulación de estas células en la sangre y los órganos linfoides durante la progresión tumoral. Además, se ha establecido que la muerte de las MDSC inducida por el 5-fluorouracilo induce la activación de la caspasa-1 y la IL-1beta por estas MDSC.
Estos eventos promueven la polarización de las células T CD4 en linfocitos Th17 intratumorales. La IL-17 producida por estas células ejerce un efecto proangiogénico al inducir la proliferación de células endoteliales que expresan endoglin y, por lo tanto, limita el efecto del 5-fluorouracilo.
En humanos, también se ha observado que la quimioterapia con 5-fluorouracilo y, en particular, la asociación LV5FU2 +/- bevacizumab induce la muerte rápida de las MDSC sanguíneas, así como la activación de la caspasa 1 en estas células. Por lo tanto, se detecta la producción de IL-1 en el suero de los pacientes después de 24 horas de la administración de 5-fluorouracilo.
La inflamación crónica y la producción de interleucina-1 pueden alterar la eficacia de las respuestas inmunitarias antitumorales y facilitar la angiogénesis. Muchos datos preclínicos sugieren un papel de la inhibición antitumoral de la IL-1beta, pero el efecto de una combinación de quimioterapia y un inhibidor de la IL-1beta aún no se ha probado en humanos.
Anakinra es un fármaco que se utiliza en humanos desde hace muchos años para tratar los signos y síntomas de la artritis reumatoide. En combinación con metotrexato, en pacientes cuya respuesta al metotrexato solo no es satisfactoria, ha mostrado resultados interesantes. La dosis utilizada clínicamente es de 100 mg al día, que es la dosis que se propone probar en este estudio.
En este contexto, debe recordarse que el metotrexato es un agente quimioterapéutico de la clase de los antimetabolitos, como el 5-fluorouracilo.
El resumen de las características del producto de este fármaco indica que, en los estudios originales, la toxicidad fue similar entre el grupo de control y el grupo de anakinra, con un aumento de las infecciones graves (1,8% frente a 0,7%) y un aumento de la incidencia de neutropenia (2,5% de neutropenia > grado 1). La principal toxicidad observada es una reacción inflamatoria dolorosa en el lugar de la inyección en el 70% de los pacientes. Los investigadores creen que este proyecto podría permitir validar en humanos las observaciones preclínicas que muestran un potencial antitumoral para la combinación de anakinra y 5-fluorouracilo.
Evidencia de la diana molecular en cáncer colorrectal
Estos fármacos NO son el fármaco de este ensayo. Es la eficacia publicada de OTROS fármacos que atacan la misma diana molecular, mostrada como contexto — no se refiere a este ensayo concreto ni confirma elegibilidad. Revísalo siempre con tu oncólogo.
Aún no hay evidencia documentada en nuestra base para la diana o el fármaco de este ensayo. Esta sección crece a medida que se procesan nuevas publicaciones.
Criterios de Elegibilidad
Criterios de inclusión:
- Hombre o mujer
- Edad ≥ 18 y ≤ 80 años
- Estado funcional de 0 o 1 según la escala ECOG de la OMS
- Paciente con cáncer colorrectal metastásico no curable y con progresión tras la terapia de primera línea que incluya 5-fluorouracilo y bevacizumab.
- Paciente con riesgo bajo o intermedio definido por los criterios modificados de Kohne
- Metástasis hepáticas ≥ 1 cm
- Evaluación radiológica (TC de tórax, abdomen y pelvis) realizada en las 4 semanas anteriores que muestre la presencia de una lesión medible según los criterios RECIST 1.1.
- Indicación de tratamiento LV5FU2 + bevacizumab validada
- Paciente con buena comprensión del estudio
- Valores biológicos dentro de los siguientes límites:
- Bilirrubina ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (N)
- AST y ALT ≤ 5 N
- Creatinina ≤ 1,5 N y aclaramiento de creatinina > 60 ml/min
- Neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L
- Plaquetas ≥ 100 x 109/L
- Hemoglobina ≥ 9 g/dL (incluso si los pacientes que cumplen los criterios han recibido transfusiones)
- Albúmina ≥ 30 g/L
- Serología negativa para hepatitis B, C y VIH
- Información proporcionada y consentimiento informado firmado
- Paciente afiliado a un sistema de seguridad social
- Para mujeres en edad fértil, necesidad de anticoncepción eficaz.
Criterios de exclusión:
Relacionados con la enfermedad:
- Otro cáncer en los 5 años anteriores al inicio del ensayo o concomitante (excepto carcinoma in situ del cuello uterino o carcinoma basocelular de la piel).
- Presencia de metástasis cerebrales
- Pronóstico estimado de supervivencia < 3 meses
Relacionados con el tratamiento:
- Presencia de una contraindicación para el bevacizumab (cirugía mayor en los 28 días anteriores, riesgo de trombosis arterial, riesgo de hemorragia, trombosis venosa profunda sin tratamiento anticoagulante eficaz o tratamiento anticoagulante desequilibrado).
- Inmunoterapia sistémica concomitante, inmunosupresores, corticosteroides ≥ 1 mg/kg u hormonoterapia: corticosteroides administrados de forma crónica, terapia inmunosupresora, bioterapia administrada para el tratamiento de enfermedades inflamatorias (anti-TNF, anti-IL6, etc.).
- Hipersensibilidad a alguno de los componentes de los tratamientos
- Hipersensibilidad al látex (el tapón de la jeringa que contiene anakinra contiene caucho natural seco, un derivado del látex), lo que puede causar reacciones alérgicas
- Neuropatía periférica de grado ≥ 2
- Antecedentes de enfermedad autoinmune o inflamatoria
Relacionados con las condiciones del paciente:
- Participación durante o dentro de los 30 días anteriores al inicio del estudio en otro ensayo clínico con una molécula experimental.
- Enfermedad grave no controlada, infección subyacente que pueda impedir que el paciente reciba el tratamiento
- Oclusión o suboclusión intestinal o antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal
- Embarazo (prueba obligatoria de embarazo), lactancia o falta de anticoncepción eficaz para hombres y mujeres en edad fértil
- Enfermedad psiquiátrica que comprometa la comprensión de la información o la realización del estudio
- Paciente bajo tutela, curatela o protección judicial
- Incapacidad para firmar el consentimiento informado o para someterse al seguimiento médico por motivos geográficos, sociales o psicológicos.
Información del Ensayo
NCT02090101
Archived
Fase 2
32 participantes
Oct 2014
Oct 2014
Ubicaciones1
France (1)
Centre Georges François Leclerc
Dijon, Burgundy, 21079