Vitamina D en pacientes con cáncer de colon en estadio I-III o metástasis hepáticas resecables de cáncer de colon.

Criterios de inclusión:

Los participantes deben cumplir los siguientes criterios en la evaluación inicial para ser elegibles para participar en el estudio:

• Los participantes deben tener adenocarcinoma de colon confirmado histológicamente, localizado, sin evidencia de metástasis a distancia (estadio I, II o III), y para el cual se está planificando la resección quirúrgica del tumor primario;

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• Los participantes deben tener adenocarcinoma de colon confirmado histológicamente o citológicamente con metástasis hepáticas resecables, para las cuales se está planificando la resección hepática.
• No se permite terapia de radiación o tratamiento sistémico previo en pacientes que se someten a resección de cáncer de colon en estadio I, II o III.
• Se permite tratamiento sistémico o terapia de radiación previo en pacientes con metástasis hepáticas resecables.

• La última dosis de quimioterapia o radiación debe haberse administrado al menos 4 semanas antes de la cirugía hepática.
• La última dosis de bevacizumab debe haberse administrado al menos 6 semanas antes de la resección hepática.
• Edad ≥18 años.
• Estado funcional ECOG ≤ 1 (ver Apéndice A)
• Los participantes deben tener una función orgánica y de médula ósea normal, según se define a continuación:

• Bilirrubina total ≤1,5 × límite superior normal (LSN) institucional
• AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 × LSN institucional, o <5 × LSN si se atribuye claramente a metástasis hepáticas
• Calcio sérico (corregido por el nivel de albúmina) ≤ 1 × LSN institucional
• Creatinina sérica dentro de los límites normales institucionales o aclaramiento de creatinina ≥60 mL/min/1,73 m2 para los sujetos con niveles de creatinina superiores al normal institucional.
• Los participantes que reciben anticoagulación a dosis completas son elegibles si se cumplen los siguientes criterios:

• El participante tiene un INR dentro del rango (generalmente 2-3) con una dosis estable de warfarina o está recibiendo una dosis estable de heparina de bajo peso molecular.
• El participante no tiene sangrado activo ni una condición patológica que conlleve un alto riesgo de sangrado (es decir, tumor que afecta a los vasos sanguíneos principales o várices conocidas).
• Los participantes que reciben agentes antiplaquetarios son elegibles. Además, los pacientes que toman aspirina profiláctica diaria o anticoagulación para la fibrilación auricular son elegibles.
• La interrupción de la anticoagulación, la aspirina y/o los agentes antiplaquetarios antes de la cirugía se realizará de acuerdo con los estándares de atención institucionales.
• No estar embarazada ni amamantando.

• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de los 14 días anteriores a la inclusión en el estudio. Las mujeres en edad fértil incluyen a cualquier mujer que haya tenido la menarquia y que no se haya sometido a esterilización quirúrgica (histerectomía, ligadura bilateral de trompas o ooforectomía bilateral) o que no esté en la posmenopausia (definida como amenorrea ≥12 meses consecutivos; o mujeres que reciben terapia de reemplazo hormonal con un nivel de hormona foliculoestimulante sérica documentado >35 mUI/mL). Las mujeres que utilizan hormonas anticonceptivas orales, implantadas o inyectables o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, preservativos, espermicidas) para prevenir el embarazo, o que practican la abstinencia o cuyo compañero es estéril (por ejemplo, vasectomía), deben considerarse en edad fértil.
• Los efectos de dosis más altas de vitamina D3 y la cirugía de colon o hígado (y los medicamentos y la anestesia perioperatorios asociados) sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos y pueden suponer un riesgo inaceptable. Por este motivo, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera) antes de la inclusión en el estudio y durante toda la participación en el estudio. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

Los participantes que presenten alguna de las siguientes condiciones en la evaluación inicial no serán elegibles para la admisión en el estudio.

• Terapia sistémica, radioterapia o agente de investigación previo en participantes que se someten a cirugía para el cáncer de colon en estadio I, II o III.
• Participantes que hayan recibido quimioterapia o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para bevacizumab) antes de la resección hepática.
• Uso concurrente de otra terapia antitumoral, incluidos agentes de quimioterapia, agentes dirigidos, agentes biológicos, inmunoterapia o agentes de investigación no especificados en este protocolo.
• Incapacidad para tragar pastillas.
• Antecedentes de malabsorción o vómitos o diarrea incontrolados, o cualquier otra enfermedad que afecte significativamente a la función gastrointestinal y que pueda interferir con la absorción de medicamentos orales.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a la vitamina D.
• Uso regular de suplementos de vitamina D que sumen ≥2000 UI/día en el último año.

• No se permite el uso de suplementos de vitamina D o suplementos que contengan vitamina D más allá del tratamiento de estudio prescrito en el protocolo durante el período de tratamiento de este ensayo clínico.
• Para mantener el cegamiento, los niveles de vitamina D no deben controlarse de forma rutinaria en la evaluación inicial o durante el estudio por el investigador tratante. Los niveles de vitamina D se analizarán solo como parte de las muestras de sangre de investigación recogidas durante el estudio. Si existen preocupaciones relacionadas con el estado de la vitamina D de un participante, se debe contactar al investigador principal para obtener más información.
• Uso de terapia crónica con corticosteroides orales, litio, fenitoína, quinidina, isoniazida y/o rifampicina (todos los cuales pueden causar deficiencia de vitamina D). Se permite el uso a corto plazo de corticosteroides como terapia antiemética para la quimioterapia.
• Uso regular de diuréticos tiazídicos (es decir, hidroclorotiazida), que pueden provocar hipercalcemia, y falta de voluntad o incapacidad para interrumpir o cambiar a un agente antihipertensivo alternativo.
• Hipercalcemia preexistente (definida como calcio sérico basal por encima del LSN institucional, corregido por el nivel de albúmina si la albúmina no está dentro de los límites normales institucionales).

-- El uso de suplementos de calcio o suplementos que contengan calcio está prohibido durante el período de tratamiento de este ensayo clínico.

• Enfermedad hiperparatiroidea activa conocida u otro trastorno grave del metabolismo del calcio en los últimos 5 años.
• Antecedentes de cálculos genitourinarios sintomáticos en el último año.
• Cualquier enfermedad intercurrente no controlada, incluidos, entre otros, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, en opinión del investigador, puedan aumentar los riesgos asociados con la participación en el estudio o el tratamiento del estudio, limitar el cumplimiento de los requisitos del estudio o interferir con la interpretación de los resultados del estudio.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia o hombres/mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados.

-- Las mujeres embarazadas y en período de lactancia están excluidas de este estudio porque existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos relacionados con dosis más altas de vitamina D3 y la cirugía de colon o hígado (y los medicamentos y la anestesia perioperatorios asociados) en el feto humano. En consecuencia, se debe interrumpir la lactancia materna si la madre se incluye en el estudio.

• Antecedentes de malignidad previa o sincrónica, excepto:

• Una malignidad que se trató con intención curativa, para la cual no ha habido enfermedad activa conocida durante >3 años antes de la aleatorización, y para la cual el riesgo de recurrencia es bajo, según lo determine el investigador.
• Malignidad de piel no melanoma tratada de forma curativa, cáncer cervical in situ o neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata.
• Prueba positiva conocida para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis C o infección por hepatitis B aguda o crónica.

• Los participantes con estas infecciones no son elegibles porque tienen un mayor riesgo de complicaciones significativas en el período perioperatorio, particularmente para los pacientes con hepatitis B o C activa que se someten a resección hepática. Se realizarán estudios adecuados en los participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.