Evaluar la eficacia de MEDI4736 en los subgrupos inmunológicos del cáncer colorrectal avanzado.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado por escrito obtenido.
• Cáncer colorrectal (CCR) confirmado histológica o citológicamente.
• Cáncer colorrectal con alta inestabilidad de microsatélites (también conocido como MSI-H, deficiencia en la reparación de desajustes del ADN o, a veces, síndrome de Lynch); o aumento de los linfocitos infiltrantes tumorales en una muestra tumoral archivada o en una biopsia reciente.
• CCR localmente avanzado o metastásico.
• Los sujetos deben haber recibido dos o más terapias estándar disponibles que se sepa que prolongan la supervivencia y para las cuales se consideraría que cumplen los requisitos. Como mínimo, estas terapias deben incluir regímenes que contengan oxaliplatino e irinotecán en combinación con una fluoropirimidina (por ejemplo, FOLFOX y FOLFIRI o sus variantes).
• Edad ≥ 18 años al inicio del estudio.
• Estado del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.
• Función orgánica y de la médula ósea adecuada, según se define a continuación:
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mm3.
• Recuento de plaquetas ≥ 90.000/mm3.
• AST y ALT ≤ 3 × límite superior normal (LSN) institucional o ≤ 5 × LSN para los sujetos con metástasis hepáticas.
• Bilirrubina ≤ 1,5 × LSN o ≤ 3 × LSN para los sujetos con enfermedad de Gilbert documentada/sospechada.
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN.
• Enfermedad radiográficamente medible según RECIST 1.1.
• Esperanza de vida ≥ 16 semanas.
• Disposición para proporcionar el consentimiento para el uso de tejido archivado con fines de investigación.
• Se requerirá que los sujetos acepten someterse a una biopsia al inicio del estudio y nuevamente en la semana 8 del estudio para poder participar en la etapa 1 del estudio.
• Las mujeres en edad fértil que tengan relaciones sexuales con un compañero no esterilizado deben utilizar 2 métodos de anticoncepción eficaces desde el momento del cribado y deben aceptar continuar utilizándolos durante 90 días después de la última dosis del producto de investigación; la interrupción de la anticoncepción después de este período debe discutirse con un médico responsable. La abstinencia periódica, el método del ritmo y el método del coito interrumpido no son métodos aceptables de anticoncepción.
• Se define como mujeres en edad fértil a aquellas que no están quirúrgicamente esterilizadas (es decir, ligadura bilateral de trompas, ooforectomía bilateral o histerectomía completa) o posmenopáusicas (definido como 12 meses sin menstruación sin una causa médica alternativa).
• Los sujetos deben utilizar 2 métodos aceptables de anticoncepción eficaces, según se describe a continuación.
• Los hombres no esterilizados que tengan relaciones sexuales con una pareja en edad fértil deben utilizar 2 métodos aceptables de anticoncepción eficaces a partir del día 1 y durante 90 días después de recibir la última dosis del producto de investigación.

Criterios de exclusión:

• Terapia antitumoral, anticuerpo monoclonal o cirugía mayor dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de MEDI4736.
• El uso concurrente de hormonas para afecciones no relacionadas con el cáncer (por ejemplo, insulina para la diabetes y terapia de reemplazo hormonal) es aceptable.
• Cualquier irAE previa de grado ≥ 3 durante el tratamiento con inmunoterapia (incluidos anticuerpos monoclonales anti-CTLA-4 o anti-CD137) o cualquier irAE no resuelta de cualquier grado (se permiten endocrinopatías irAE controladas).
• Exposición previa a cualquier anticuerpo anti-PD-1 o anti-PD-L1.
• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de MEDI4736, con las excepciones de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.
• Cualquier toxicidad no resuelta CTCAE > Grado 2 de la terapia antitumoral previa.
• Enfermedad autoinmune activa en los últimos 2 años, excepto afecciones leves que no requieran tratamiento sistémico, como el vitíligo.
• Cualquier quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer. NOTA: El tratamiento local de lesiones aisladas, excluyendo las lesiones diana, con fines paliativos es aceptable (por ejemplo, mediante ablación local, cirugía o radioterapia).
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa (por ejemplo, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa).
• Administración de radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del producto de investigación, o campo de radiación limitado para la paliación dentro de las 2 semanas de la primera dosis del producto de investigación.
• Alergia o reacción conocida a cualquier componente de la formulación de MEDI4736 o sus excipientes.
• Historia conocida de metástasis cerebrales que requieran tratamiento, como cirugía, radiación o esteroides.
• Historia conocida de inmunodeficiencia primaria confirmada.
• Historia de trasplante de órganos que requiera inmunosupresión terapéutica.
• Otra neoplasia maligna en los últimos 3 años, excepto las neoplasias no invasivas, como el carcinoma in situ del cuello uterino (CIS), el carcinoma no melanoma de la piel o el carcinoma ductal in situ (CDIS) de la mama que haya sido/han sido curado/s quirúrgicamente, o neoplasia maligna previa que el investigador considere que tiene una baja probabilidad de recurrencia.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica o gastritis activa, diátesis hemorrágica activa, incluidos los pacientes con hepatitis B activa, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del paciente para dar el consentimiento informado por escrito.
• Mujeres embarazadas, en período de lactancia o pacientes de ambos sexos en edad fértil que no estén utilizando un método eficaz de anticoncepción.
• Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, interfiera con la evaluación del producto de investigación o la interpretación de la seguridad del sujeto o los resultados del estudio.
• Sujetos que se sabe que son VIH positivos.
• Administración de una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días anteriores a la administración de MEDI4736.