Un estudio de fase 2 de pembrolizumab (MK-3475) en combinación con azacitidina en sujetos con cáncer colorrectal metastásico resistente a la quimioterapia.

Criterios de inclusión:

1. Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar el consentimiento informado por escrito para participar en el ensayo.

2. Tener 18 años o más en el momento de firmar el consentimiento informado.

3. El diagnóstico de mCRC se basará en la confirmación histológica o citológica.

4. Tener mCRC que haya sido tratado previamente con las terapias estándar aprobadas.

5. Tener enfermedad medible según RECIST 1.1.

6. Al menos uno de los sitios tumorales debe ser susceptible a una biopsia con aguja gruesa, y este no puede ser el sitio de la enfermedad utilizado para medir la respuesta antitumoral. El paciente debe aceptar esta biopsia obligatoria.

7. Tener un buen estado funcional de 0 o 1 en la escala ECOG.

8. Demostrar una función orgánica adecuada; todas las pruebas de detección deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento.

9. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en una prueba de embarazo en orina o suero dentro de las 72 horas previas a la administración de la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

10. Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar dos métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de tener relaciones sexuales durante el curso del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio. Se considera que son mujeres en edad fértil aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han tenido la menstruación ausente durante más de 1 año.

11. Los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio y hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Estar participando actualmente o haber participado en un estudio de un agente experimental o utilizar un dispositivo experimental dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de tratamiento.

2. Tener un diagnóstico de inmunodeficiencia o estar recibiendo terapia sistémica con esteroides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.

3. Haber recibido previamente un anticuerpo monoclonal dentro de las 4 semanas previas al día 1 del estudio o no haberse recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al estado basal) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados hace más de 4 semanas.

4. Haber recibido previamente quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 4 semanas previas al día 1 del estudio o no haberse recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o al estado basal) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente.

\- Nota: Los sujetos con ≤ Grado 2 de neuropatía son una excepción a este criterio y pueden ser elegibles para el estudio.

5. Tener una neoplasia maligna adicional conocida que esté progresando o requiera tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer cervical in situ que haya sido sometido a una terapia potencialmente curativa.

6. Tener una carga tumoral metastásica extensa en el hígado con albúmina sérica <3,0 g/dL.

7. Tener acidosis tubular renal conocida con bicarbonato sérico <20 mEq/L.

8. Tener una hipersensibilidad conocida a la azacitidina o al manitol.

9. Tener metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y cualquier síntoma neurológico haya vuelto al estado basal), no tengan evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento, y no estén utilizando esteroides durante al menos 7 días antes del tratamiento del ensayo.

10. Tener una enfermedad autoinmune activa que requiera tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o un historial documentado de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiera esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal o síndrome de Sjögren no serán excluidos del estudio.

11. Tener evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.

12. Tener una infección activa que requiera terapia sistémica.

13. Tener antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o no sea lo mejor para el sujeto, en opinión del investigador tratante.

14. Tener trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo.

15. Estar embarazada o amamantando, o esperar concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.

16. Haber recibido previamente terapia con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno asociado a linfocitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) (incluido el ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o medicamento que se dirija específicamente a la coestimulación o a las vías de control de las células T).

17. Tener antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos anti-VIH 1/2).

18. Tener hepatitis B activa conocida (por ejemplo, HBsAg reactivo) o hepatitis C (por ejemplo, se detecta ARN de VHC [cualitativo]).

Haber recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.