Evaluación del anticuerpo anti-PD-1, MK3475, administrado junto con ziv-aflibercept en pacientes con cáncer avanzado.

Criterios de inclusión:

• En la fase de escalada de dosis, los pacientes deben tener enfermedad metastásica confirmada histológica o citológicamente de cualquier tumor sólido (NOS 10029000). En la fase de expansión de la dosis, parte 1, los pacientes deben tener melanoma metastásico (10053571), carcinoma de células renales (NOS 10038485), cáncer de ovario (NOS 10033272) o cáncer colorrectal (10009951, 10038045) confirmados histológica o citológicamente. En la fase de expansión de la dosis, parte 2, los pacientes deben tener melanoma resistente a PD-1 (10053571), cáncer renal resistente a PD-1 (NOS 10038485) o sarcoma (10061271).
• Los pacientes con carcinoma de células renales deben haber recibido al menos una terapia previa con un inhibidor de la tirosina quinasa (ITQ) del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
• Las pacientes con cáncer de ovario deben ser resistentes a la terapia con platino; terapia (es decir, dentro de los 6 meses posteriores a la última terapia con platino); las pacientes que hayan recibido más de dos regímenes previos que contengan platino no serán elegibles.
• Los pacientes con cáncer colorrectal deben haber fallado al menos un régimen que contenga oxaliplatino.
• No más de dos terapias previas para la enfermedad metastásica.
• Edad >= 18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de MK-3475 en combinación con ziv-aflibercept en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) <= 1 (Karnofsky >= 70%).
• Esperanza de vida estimada de más de 6 meses.
• Leucocitos >= 2.000/mcL (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Recuento absoluto de neutrófilos >= 1.500/mcL (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Plaquetas >= 100.000/mcL (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Hemoglobina >= 9 g/dL O >= 5,6 mmol/L (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Bilirrubina total sérica <= 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) O bilirrubina directa <= LSN para pacientes con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) <= 2,5 veces el LSN institucional O <= 5 veces el LSN para pacientes con metástasis hepáticas (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Creatinina sérica <= 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina medido o calculado (CrCl) >= 60 mL/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 veces el LSN institucional (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede utilizar en lugar de la creatinina o el CrCl); el aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (TP) <= 1,5 veces el LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante que no requiera monitorización de laboratorio, siempre y cuando el TP o el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes; la warfarina terapéutica no es aceptable (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) <= 1,5 veces el LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante que no requiera monitorización de laboratorio, siempre y cuando el TP o el TTP estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes (dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento).
• Relación proteína-creatinina en orina (RPCO) <= 1 en el análisis de orina al momento de la recolección o proteína <= 500 mg/24 horas en orina.
• Debe estar disponible tejido de archivo o debe obtenerse una biopsia de núcleo o escisional de una lesión tumoral.
• Los pacientes deben tener enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Los efectos de MK-3475 y ziv-aflibercept en el feto humano en desarrollo son desconocidos; por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (métodos anticonceptivos hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio y durante toda la participación en el estudio; los pacientes deben continuar con las medidas anticonceptivas durante 6 meses a partir de la última dosis de todos los medicamentos del estudio.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 24 horas anteriores a la administración de la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las pacientes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar 2 métodos anticonceptivos o estar quirúrgicamente esterilizadas, o abstenerse de la actividad sexual heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio; las pacientes en edad fértil son aquellas que no han sido quirúrgicamente esterilizadas o que no han tenido la menstruación durante > 1 año.
• Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato; los hombres tratados o incluidos en este protocolo también deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados antes del estudio, durante toda la participación en el estudio y 4 meses después de la finalización de las administraciones de MK 3475 y ziv-aflibercept.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Fase de expansión de la dosis, parte 2, solo melanoma y cáncer de células renales resistentes o refractarios a PD-1/PD-L1: los sujetos deben haber recibido previamente inmunoterapia con un régimen que contenga un inhibidor de PD-1 o PD-L1 y deben tener enfermedad progresiva o recurrente después de la terapia previa dirigida a PD-1/PD-L1; la resistencia primaria se determina en el momento del re-estadiamiento inicial a partir del inicio del tratamiento, como lo demuestra la progresión según RECIST 1.1; la resistencia adquirida sería un sujeto que hubiera tenido la mejor respuesta general RECIST de enfermedad estable, respuesta parcial o respuesta completa confirmada radiográficamente por una segunda exploración, y que posteriormente desarrollara enfermedad progresiva según RECIST 1.1 en cualquier momento posterior.
• Fase de expansión de la dosis, parte 2, solo sarcoma: los sujetos deben haber recibido tratamiento estándar.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 4 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) antes de ingresar al estudio o aquellos que no se hayan recuperado de los eventos adversos debido a los agentes administrados hace más de 4 semanas. * Nota: los pacientes con neuropatía de grado ≤ 2 son una excepción a este criterio y pueden ser elegibles para el estudio.
• Nota: si los pacientes han recibido una cirugía mayor, deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia.
• Pacientes que actualmente participan o han participado en un estudio de un fármaco en investigación o que utilizan un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de tratamiento.
• Paciente con diagnóstico de inmunodeficiencia o que recibe terapia sistémica con esteroides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
• Paciente que ha recibido previamente un anticuerpo monoclonal dentro de las 4 semanas previas al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ grado 1 o al inicio) de los eventos adversos (EA) debido a los fármacos administrados con más de 4 semanas de antelación.
• Paciente con una neoplasia maligna adicional conocida que está en progresión o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer cervical in situ que ha sido sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Lesiones sospechosas de tener un mayor riesgo de sangrado, como la afectación intestinal con un tumor que invade la pared intestinal o que afecta el componente intraluminal del intestino, según lo evidenciado por imágenes o visualización directa, o lesiones pulmonares centrales.
• Lesiones cutáneas ulceradas.
• Terapia anticoagulante completa con Coumadin; los pacientes pueden estar recibiendo Lovenox, Fragmin u otro producto con heparina que no requiera monitorización de laboratorio.
• Hipertensión mal controlada, definida como presión arterial (PA) > 150/100 mmHg, o presión arterial sistólica (PAS) > 180 mmHg cuando la presión arterial diastólica (PAD) < 90 mmHg, en al menos 2 determinaciones repetidas en días diferentes dentro de los 3 meses previos a la inclusión en el estudio.
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
• Los pacientes con metástasis cerebrales conocidas deben ser excluidos de este ensayo clínico debido a su mal pronóstico y porque a menudo desarrollan una disfunción neurológica progresiva que dificultaría la evaluación de los eventos neurológicos y otros eventos adversos.
• Los pacientes con meningitis carcinomatosa también deben ser excluidos.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen durante al menos 3 meses antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y cualquier síntoma neurológico haya vuelto a los valores iniciales), no presenten evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento, y no estén utilizando esteroides al menos 7 días antes del tratamiento del ensayo.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a MK-3475 y ziv-aflibercept.
• Paciente con una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o con antecedentes documentados de una enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiera esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores; los pacientes con vitíligo o asma/atopia resuelta en la infancia serían una excepción a esta regla; los pacientes que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serían excluidos del estudio; los pacientes con hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal o síndrome de Sjögren no serán excluidos del estudio.
• Paciente con antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda alterar los resultados del ensayo, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del ensayo o que, en opinión del investigador tratante, no sea lo mejor para el paciente.
• Paciente con trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Solo la parte de escalada de dosis y expansión de dosis 1: paciente que ha recibido previamente terapia con un anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o ziv-aflibercept (el tratamiento previo con bevacizumab no es un criterio de exclusión).
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Si está embarazada o amamantando, o tiene previsto concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo; las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque MK-3475 es un fármaco con potencial teratogénico o abortivo; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con MK-3475, la lactancia debe suspenderse si la madre es tratada con MK-3475; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros fármacos utilizados en este estudio; MK-3475 puede tener efectos adversos en un feto in útero; además, no se sabe si MK-3475 tiene efectos adversos transitorios en la composición del esperma; los pacientes están excluidos de este estudio si están embarazadas o amamantando, o tienen previsto concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Se puede incluir a hombres y mujeres no embarazadas y no en período de lactancia si están dispuestos a utilizar 2 métodos de control de la natalidad o se considera que es muy poco probable que conciban; se considera que es muy poco probable que conciban si son 1) quirúrgicamente esterilizados, o 2) posmenopáusicas (una mujer que tiene ≥ 45 años y no ha tenido menstruación durante más de 2 años se considerará posmenopáusica), o 3) no son sexualmente activas durante la duración del estudio; los dos métodos de control de la natalidad pueden ser un método de barrera o un método de barrera más un método hormonal para prevenir el embarazo; los pacientes deben comenzar a utilizar métodos anticonceptivos desde la visita 1 del estudio durante todo el período del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio; los siguientes se consideran métodos de anticoncepción de barrera adecuados: diafragma, preservativo (utilizado por la pareja), dispositivo intrauterino de cobre, esponja o espermicida; los anticonceptivos hormonales apropiados incluirán cualquier agente anticonceptivo registrado y comercializado que contenga un estrógeno y/o un agente progestacional (incluidos los agentes orales, subcutáneos, intrauterinos o intramusculares); los pacientes deben continuar con las medidas anticonceptivas durante 6 meses a partir de la última dosis de todos los medicamentos del estudio; se debe informar a los pacientes que tomar el medicamento del estudio puede implicar riesgos desconocidos para el feto (bebé no nacido) si se produce un embarazo durante el estudio; para participar en el estudio, deben cumplir con el requisito de anticoncepción (descrito anteriormente) durante la duración del estudio y durante el período de seguimiento definido; si existe alguna duda de que un paciente no cumpla de manera fiable con los requisitos de anticoncepción, ese paciente no debe ser incluido en el estudio; embarazo: si una paciente queda embarazada inadvertidamente mientras está en tratamiento con MK-3475, la paciente será retirada inmediatamente del estudio; el centro se pondrá en contacto con la paciente al menos mensualmente y documentará el estado de la paciente hasta que se complete o interrumpa el embarazo; el resultado del embarazo se informará sin demora y en un plazo de 24 horas si el resultado es un evento adverso grave (por ejemplo, muerte, aborto, anomalía congénita u otra complicación incapacitante o que ponga en peligro la vida para la madre o el recién nacido); el investigador del estudio hará todo lo posible para obtener permiso para hacer un seguimiento del resultado del embarazo e informar sobre la condición del feto o del recién nacido; si un paciente varón embaraza a su pareja, el personal del centro debe ser informado inmediatamente y el embarazo debe ser informado y seguido; se desconoce si MK-3475 se excreta en la leche materna; dado que muchos fármacos se excretan en la leche materna y debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante, los pacientes que están amamantando no son elegibles para la inclusión.
• Los pacientes que son seropositivos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden participar SI cumplen con los siguientes requisitos de elegibilidad:

• Deben estar estables con su régimen antirretroviral y deben estar sanos desde una perspectiva del VIH.
• Deben tener un recuento de células de diferenciación (CD) 4 superior a 250 células/mcL.
• No deben estar recibiendo terapia profiláctica para una infección oportunista.
• Paciente con hepatitis B activa conocida (por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (por ejemplo, ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C [ARN] [cualitativo] detectado).
• Paciente que ha recibido una vacuna de virus vivos dentro de los 30 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
• Antecedentes en los 6 meses previos al tratamiento de infarto de miocardio, angina de pecho grave/inestable, injerto de derivación aortocoronaria (IDAC), insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) de clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT).
• Antecedentes en los 3 meses previos al tratamiento de sangrado/hemorragia gastrointestinal (GI) de grado 3-4, enfermedad ulcerosa péptica resistente al tratamiento, esofagitis o gastritis erosiva, enfermedad inflamatoria o infecciosa del intestino, diverticulitis, embolia pulmonar u otro evento tromboembólico no controlado.
• Pacientes que se encuentran en las últimas 4 semanas después de una cirugía mayor.