Estudio de fase II para evaluar el acceso garantizado a vemurafenib para pacientes con tumores que presentan alteraciones genómicas en el gen BRAF.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes masculinos y femeninos ≥ 8 años de edad.

2. Neoplasia irresecable, localmente avanzada o metastásica, confirmada histológicamente (excluyendo melanoma con mutación V600), resistente o refractaria a la terapia estándar o para la cual no existe terapia estándar o no se considera apropiada por el investigador, y que no sean elegibles para un ensayo clínico apropiado en curso. Para leucemia de células pilosas: los pacientes deben haber presentado recaída y/o ser refractarios a la leucemia de células pilosas y ser candidatos para el tratamiento después de 2 líneas de tratamiento con análogos de purina.

3. Paciente con mutación BRAF V600 determinada por las plataformas INCa en la lesión primaria y/o metastásica en las siguientes patologías:

• Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM)
• Cáncer de ovario
• Colangiocarcinoma
• Cáncer de tiroides
• Cáncer de próstata
• Cáncer de vejiga
• Sarcoma/GIST
• Mieloma múltiple
• Leucemia linfocítica crónica (LLC)
• Leucemia de células pilosas (LCP) (esto excluye los tipos de leucemia de células pilosas, linfoma esplénico de zona marginal (MZL), pacientes con linfoma de pulpa roja esplénica (SRPL)).

O paciente con la misma u otra patología prelistada que presente cualquier tipo de alteración activadora de BRAF determinada fuera de la red de plataformas INCa.

4. Enfermedad medible según las guías RECIST 1.1 para tumores sólidos, con lesión diana de al menos 10 mm y presencia de al menos una lesión medible según RECIST fuera de un campo irradiado previamente o campos de irradiación paliativa potenciales, Criterios de respuesta del Grupo de Trabajo Internacional sobre Mieloma (IWCLL) para mieloma, IWCLL para leucemia linfocítica crónica y parámetros clínicos/biológicos para leucemia de células pilosas (Proteína M sérica >0,5 g/dL; Proteína M en orina >200 mg por 24 horas; Nivel de FLC involucrado >10 mg/dL (>100 mg/L) siempre que la relación FLC sérica sea anormal).

5. Los pacientes que hayan recibido cualquier tratamiento antineoplásico sistémico y/o radioterapia previa deben haber recuperado cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento, es decir, ≤ grado 1, con un intervalo libre obligatorio de al menos 3 semanas para tratamientos sistémicos o de radioterapia y al menos 5 vidas medias para fármacos dirigidos.

6. Los pacientes que hayan recibido algún fármaco de investigación son elegibles después de un período de lavado de 4 semanas o un período de lavado equivalente a 5 vidas medias del producto, según el período más largo.

7. Función hematológica\*, renal\* y hepática\* adecuada, según se define por los siguientes valores de laboratorio; prueba realizada dentro de los 7 días previos a la primera dosis de vemurafenib:

• Hemoglobina ≥9 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 x 10⁹/L
• Recuento de plaquetas ≥100 x 10⁹/L
• Creatinina sérica ≤1,5 veces el límite superior normal (LSN) o aclaramiento de creatinina (CrCl) >50 mL/min mediante la fórmula de Cockcroft-Gault
• Aspartato aminotransferasa (AST [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT [SGPT]) ≤2,5 veces el LSN (≤5 veces el LSN si se considera debido a la afectación hepática primaria o metastásica)
• Bilirrubina sérica ≤1,5 veces el LSN
• Fosfatasa alcalina ≤2,5 veces el LSN (≤5 veces el LSN si se considera debido al tumor) \* no aplicable si la(s) anomalía(s) biológica(s) está(n) totalmente relacionada(s) con la propia enfermedad maligna.

8. Valores normales para los niveles de calcio, magnesio y potasio.

9. Pacientes capaces de tragar y retener medicamentos orales (tamaño de la tableta: 19 mm. No se puede masticar ni triturar).

10. Estado funcional ECOG de 0 a 2, o escala de Karnofsky >50 %.

11. Esperanza de vida ≥3 meses.

12. Los pacientes en edad fértil deben aceptar el uso de un método anticonceptivo eficaz, practicar métodos adecuados de control de la natalidad o practicar la abstinencia completa durante el tratamiento, comenzando 2 semanas antes de la primera dosis del producto de investigación y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

13. Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días de la inscripción y/o una prueba de embarazo en orina 72 horas antes de la administración del fármaco del estudio.

14. Las mujeres que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes del primer día del fármaco del estudio y de forma permanente después de la última dosis.

15. Los pacientes deben estar afiliados a un Sistema de Seguridad Social.

16. Información del paciente y formulario de consentimiento informado por escrito firmado.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes con melanoma con mutación BRAF V600 o cáncer colorrectal.

2. Paciente elegible para un ensayo clínico con un fármaco antineoplásico (incluido vemurafenib) dirigido a la misma alteración molecular de BRAF en el mismo tipo/localización que la presentación del cáncer del paciente, que esté abierto a la inclusión en Francia. Los pacientes que no sean elegibles para este ensayo siguen siendo elegibles para el estudio AcSé.

3. Tratamiento previo con un inhibidor de BRAF o MEK.

4. Cirugía mayor o embolización tumoral dentro de las 4 semanas y cirugía menor dentro de las 2 semanas previas al inicio del fármaco del estudio.

5. Pacientes con otras enfermedades médicas graves y/o no controladas que puedan comprometer la participación en el estudio, tales como, entre otros:

1. Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio: infarto de miocardio, angina grave/inestable, injerto de bypass coronario/arterial periférico o accidente cerebrovascular, incluido el accidente isquémico transitorio. Insuficiencia cardíaca congestiva en curso.

2. Embolia pulmonar dentro de los 30 días previos a la primera administración de vemurafenib.

3. Hipertensión no controlada adecuadamente con la medicación actual dentro de los 30 días previos a la primera administración de vemurafenib.

4. Síndrome del QT largo congénito.

5. Arritmias cardíacas en curso de grado ≥2 de la NCI CTCAE, fibrilación auricular no controlada de cualquier grado o ECG con lectura automática con intervalo QTc >460 mseg.

6. Compresión de la médula espinal a menos que se trate y el paciente obtenga un buen control del dolor y una función neurológica estable o recuperada.

7. Meningitis carcinomatosa o enfermedad leptomeningea.

8. Cualquier infección no controlada.

9. Otras afecciones médicas agudas o crónicas graves (incluidas afecciones gastrointestinales graves, como diarrea o úlcera) o psiquiátricas, o enfermedad renal terminal en hemodiálisis o anomalías de laboratorio que, a juicio del investigador y/o patrocinador, conlleven un riesgo excesivo asociado a la participación en el estudio o a la administración del fármaco del estudio, y que, por lo tanto, hagan que el paciente no sea adecuado para la inclusión en el estudio.

6. Para MM, hueso solitario o plasmocitoma extramedular solitario como única evidencia de discrasia de células plasmáticas.

7. Hipersensibilidad conocida a vemurafenib o a otro inhibidor de BRAF.

8. Administración concomitante de cualquier terapia antitumoral (por ejemplo, quimioterapia, otra terapia dirigida, fármaco experimental, etc.) distinta de las que se administran en este estudio.

9. Náuseas y vómitos refractarios, malabsorción, derivación biliar externa o resección intestinal significativa que impidan una absorción adecuada.

10. Pacientes con alteración mental significativa que impida la comprensión del estudio o con condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas que puedan dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el calendario de seguimiento; estas condiciones deben discutirse con el paciente antes de su inscripción en el ensayo.

11. Individuo privado de libertad o puesto bajo la tutela de un tutor.

12. Falta de voluntad para practicar un control de la natalidad eficaz. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.