Pembrolizumab en el tratamiento de pacientes jóvenes con gliomas de alto grado recurrentes, progresivos o refractarios, gliomas intrínsecos del tronco encefálico difusos, tumores cerebrales hipermutados, ependimoma o meduloblastoma.

Criterios de inclusión:

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN PARA LOS ESTRATOS A, B, D Y E
• Tumor: el paciente debe tener uno de los siguientes diagnósticos para ser elegible:
• Estrato A, actualmente cerrado a la inscripción: los pacientes deben tener un DMG recurrente, progresivo o refractario tras la radioterapia, con o sin quimioterapia

• No se requiere un diagnóstico histológico para los pacientes con hallazgos de imagen típicos de DMG (definidos como pacientes con una masa difusa expansiva centrada en el tronco encefálico que afecta al menos a 2/3 de la protuberancia); también son elegibles los pacientes con tumores del tronco encefálico que se han sometido a una biopsia con un diagnóstico de glioma de alto grado o glioma difuso infiltrante
• Estrato B: los pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de un glioma de alto grado no troncoencefálico (NB-HGG) que sea recurrente, progresivo o refractario tras una terapia que incluyera radioterapia; la enfermedad primaria de la médula espinal es elegible
• Estrato D: los pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de ependimoma que sea recurrente, progresivo o refractario tras una terapia que incluyera radioterapia
• Estrato E: los pacientes deben tener un diagnóstico histológicamente confirmado de meduloblastoma que sea recurrente, progresivo o refractario tras una terapia que incluyera radioterapia
• Los pacientes deben tener material tumoral en parafina incluido en formalina (FFPE) pre-ensayo adecuado disponible para su uso en los estudios de biología, análisis mutacional y secuenciación a nivel del genoma para cada estrato

• Se solicita a los pacientes con DMG que tengan tejido disponible que proporcionen un tejido similar al de los pacientes de otros estratos; sin embargo, esto no es un requisito para la elegibilidad
• Todos los sujetos deben tener una enfermedad medible en 2 dimensiones en la resonancia magnética (RM) del cerebro; la enfermedad debe medirse de forma consistente con las dos dimensiones perpendiculares más grandes
• El paciente debe tener \>= 1 pero =\< 18 años de edad en el momento de la inscripción durante la fase de seguridad. Los pacientes \< 22 años pueden ser inscritos durante la fase de eficacia del estudio.
• Los pacientes deben haber recibido radioterapia y/o quimioterapia previa y haberse recuperado de las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento de todas las quimioterapias, inmunoterapias o radioterapias previas (definidas como =\< grado 1 si no se definen en los criterios de elegibilidad) antes de ingresar a este estudio; no hay un límite superior en el número de terapias previas permitidas
• Los pacientes deben haber recibido su última dosis de terapia antineoplásica mielo supresora conocida al menos tres (3) semanas antes de la inscripción al estudio o al menos seis (6) semanas si se utilizó nitrosourea previa
• Agente biológico o de investigación (antineoplásico): el paciente debe haber recibido su última dosis del agente de investigación o biológico \>= 7 días antes de la inscripción al estudio

• Para los agentes que tienen efectos adversos conocidos que se producen más de 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que se producen los efectos adversos; la duración debe discutirse y aprobarse con el investigador principal del estudio
• Tratamiento con anticuerpos monoclonales y/o agentes con semivida prolongada: el paciente debe haberse recuperado de cualquier toxicidad aguda relacionada con el agente y haber recibido su última dosis del agente \>= 28 días antes de la inscripción al estudio
• El paciente debe haber completado la inmunoterapia (por ejemplo, vacunas tumorales, virus oncolíticos, etc.) al menos 42 días antes de la inscripción
• Los pacientes deben haber recibido su última fracción de:

• Irradiación craneoespinal \>= 3 meses antes de la inscripción
• Otra irradiación importante de la médula ósea \>= 6 semanas antes de la inscripción
• Radioterapia paliativa local (XRT) (pequeño campo) \>= 2 semanas
• El paciente debe tener \>= 12 semanas desde el trasplante autólogo de médula ósea/células madre antes de la inscripción
• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de todos los efectos agudos de la intervención quirúrgica previa
• Tanto hombres como mujeres de todos los grupos raciales y étnicos son elegibles para este estudio
• Los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits que sean completamente estables durante un mínimo de 1 semana (7 días) antes de la inscripción
• Escala de rendimiento de Karnofsky (KPS para > 16 años de edad) o puntuación de rendimiento de Lansky (LPS para <= 16 años de edad) evaluada dentro de las dos semanas posteriores a la inscripción debe ser \>= 70; los pacientes que no pueden caminar debido a déficits neurológicos, pero que están sentados en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de la evaluación de la puntuación de rendimiento
• Recuento absoluto de neutrófilos \>= 1000 células/uL
• Plaquetas \>= 75.000 células/uL (sin soporte, definido como sin transfusión de plaquetas en los 7 días anteriores)
• Hemoglobina \>= 8 g/dL (puede recibir transfusiones)
• Bilirrubina total <= 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional
• Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) <= 3 x límite superior normal institucional
• Albúmina \>= 2 g/dL
• Creatinina sérica basada en la edad/género según se indica a continuación; los pacientes que no cumplen con los criterios a continuación, pero que tienen una depuración de creatinina de 24 horas o una tasa de filtración glomerular (TFG) (radioisótopo o yodotalamato) \>= 70 ml/min/1,73 m^2 son elegibles

• Edad: 1 a < 2 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,6 (masculino); 0,6 (femenino)
• Edad: 2 a < 6 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 (masculino); 0,8 (femenino)
• Edad: 6 a < 10 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1 (masculino); 1 (femenino)
• Edad: 10 a < 13 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (masculino); 1,2 (femenino)
• Edad: 13 a < 16 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino); 1,4 (femenino)
• Edad: \>= 16 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino); 1,4 (femenino)
• Oximetría de pulso > 93% en aire ambiente y sin evidencia de disnea en reposo
• Los pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que estén en terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable en los últimos 6 meses son elegibles para este ensayo
• Los pacientes deben haber suspendido todos los factores de crecimiento estimulantes de colonias durante al menos 1 semana antes del registro (por ejemplo, filgrastim, sargramostim, eritropoyetina); deben haber transcurrido 2 semanas para las formulaciones de acción prolongada
• Los pacientes deben estar dispuestos a utilizar cursos breves (al menos 72 horas) de esteroides según lo indicado para los posibles efectos secundarios inflamatorios de la terapia si lo recomienda su médico tratante
• Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni amamantando; las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o en orina negativa dentro de las 72 horas antes de recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero; las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el pembrolizumab (MK-3475) es un agente con potencial teratogénico; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con pembrolizumab (MK-3475), la lactancia debe suspenderse si la madre va a ser tratada con pembrolizumab (MK-3475)
• Los pacientes en edad fértil o que puedan ser padres deben estar dispuestos a utilizar 2 métodos de anticoncepción o estar quirúrgicamente esterilizados o abstenerse de la actividad sexual heterosexual mientras estén en tratamiento en este estudio y durante 4 meses después de la última dosis del medicamento del estudio
• El paciente o el padre/tutor es capaz de comprender el consentimiento y está dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito, incluido el asentimiento cuando corresponda, de acuerdo con las pautas institucionales
• ESTRATO C: Diagnóstico de tumores cerebrales hipermutados. Pacientes con tumores cerebrales y aumento de la carga de mutación tumoral, según lo determinado por:

• Diagnóstico confirmado del síndrome CMMRD mediante secuenciación de genes germinales certificada por la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA) O
• Confirmación de una alta carga de mutación mediante secuenciación del genoma/exoma completa realizada en un laboratorio certificado por CLIA y/o el uso del panel de secuenciación de próxima generación Foundation One u otro laboratorio de secuenciación dirigida aprobado por CLIA con correlaciones disponibles públicamente entre el número de mutaciones encontradas en el panel y las mutaciones por megabase y/o genoma; para fines del protocolo, una alta carga de mutación se definirá como al menos 180 mutaciones no sinónimas en la región codificante mediante secuenciación del exoma/genoma completo (muy por encima de dos desviaciones estándar del número de mutaciones medianas similares descritas en los cánceres pediátricos del SNC) Y/O una alta carga de mutación tumoral (TMB) o TMB intermedia basada en los parámetros de informe del panel; los parámetros de TMB proporcionados para el panel Foundation One son los siguientes: TMB alta es \>= 20 mutaciones por megabase o TMB intermedia es entre 6 y 19 mutaciones por megabase O
• Diagnóstico confirmado del síndrome de Lynch mediante secuenciación de genes germinales certificada por CLIA; los pacientes con síndrome de Lynch no se incluirán en el objetivo primario a menos que se determine que sus tumores tienen el número mínimo de mutaciones descrito anteriormente, pero seguirán siendo elegibles para este estudio

• Los tumores de bajo grado en pacientes con síndrome CMMRD o síndrome de Lynch no tienen que alcanzar el umbral de 100 mutaciones para la inclusión en el estudio
• ESTRATO C: Los pacientes deben tener un tumor cerebral primario histológicamente confirmado que sea recurrente, progresivo o refractario; los criterios de inclusión abarcan todos los tipos de tumores cerebrales (por ejemplo, gliomas, tumores embrionarios o cualquier otro tipo de tumor cerebral siempre que se cumplan los demás criterios de elegibilidad;

• Los pacientes con gliomas de alto grado son elegibles para este ensayo clínico al menos 2 semanas después de la finalización de la radioterapia, independientemente de la progresión/recurrencia del tumor, siempre y cuando no estén inscritos en ningún otro ensayo clínico terapéutico y exista una enfermedad residual macroscópica
• Los pacientes con otros tumores concomitantes asociados con el síndrome CMMRD y el síndrome de Lynch, incluidos los pólipos/adenomas y carcinomas gastrointestinales, los linfomas y las leucemias, serán elegibles siempre que no requieran terapia antineoplásica dirigida contra estos otros cánceres y cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad
• ESTRATO C: Los pacientes deben tener material tumoral FFPE pre-ensayo adecuado disponible y estar dispuestos a proporcionar una muestra de sangre para su uso en los estudios de secuenciación a nivel del genoma; si bien se requiere tejido para la secuenciación del genoma de las muestras tumorales y germinales, se considerará elegible al paciente para el estudio con un mínimo de aproximadamente 10 portaobjetos sin tinción para el análisis planificado
• ESTRATO C: Los sujetos deben tener una enfermedad medible en 2 dimensiones en la resonancia magnética (RM) del cerebro y/o la columna vertebral, con la excepción permitida para los HGG no progresivos; la enfermedad debe medirse de forma consistente con las dos dimensiones perpendiculares más grandes
• ESTRATO C: El paciente debe tener < 30 años en el momento de la inscripción
• ESTRATO C: Los pacientes deben haber recibido radioterapia y/o quimioterapia previa con las siguientes excepciones:

• Pacientes con cánceres del SNC secundarios después de un problema/malignidad médica previa que no pueden recibir una dosis completa de radioterapia (> 50 Gy) siempre que cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad
• Pacientes con gliomas de bajo grado progresivos y síndrome CMMRD o síndrome de Lynch. Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades agudas relacionadas con el tratamiento (definidas como <= grado 1 si no se definen en los criterios de elegibilidad) de todas las quimioterapias, inmunoterapias o radioterapias previas antes de ingresar a este estudio; no hay un límite superior en el número de terapias previas permitidas
• ESTRATO C: Los pacientes deben haber recibido su última dosis de terapia antineoplásica mielo supresora conocida al menos tres (3) semanas antes de la inscripción al estudio o al menos seis (6) semanas si se utilizó nitrosourea previa
• ESTRATO C: El paciente debe haber recibido su última dosis del agente de investigación o biológico \>= 7 días antes de la inscripción al estudio * Para los agentes que presentan eventos adversos conocidos que se producen más de 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que se producen los eventos adversos; la duración debe ser discutida y aprobada por el investigador principal del estudio.
• ESTRATO C: El paciente debe haber recibido tratamiento con anticuerpos monoclonales y/o agentes con vidas medias prolongadas, y debe haber recuperado cualquier toxicidad aguda potencialmente relacionada con el agente, y haber recibido la última dosis del agente ≥ 28 días antes de la inclusión en el estudio.
• ESTRATO C: El paciente debe haber completado la inmunoterapia (por ejemplo, vacunas tumorales, virus oncolíticos, etc.) al menos 42 días antes de la inclusión.
• ESTRATO C: Los pacientes deben haber recibido la última fracción de:

• Irradiación craneoespinal ≥ 3 meses antes de la inclusión.
• Otra irradiación importante de la médula ósea ≥ 6 semanas antes de la inclusión.
• Radioterapia paliativa local (pequeño campo) ≥ 2 semanas.
• ESTRATO C: El paciente debe ser:

• ≥ 12 semanas después del trasplante autólogo de médula ósea/células madre antes de la inclusión.
• ≥ 5 años después del trasplante alogénico de células madre antes de la inclusión, sin evidencia de enfermedad de injerto contra huésped activa.
• ESTRATO C: Los pacientes deben haberse recuperado por completo de todos los efectos agudos de la intervención quirúrgica previa.
• ESTRATO C: Tanto hombres como mujeres de todos los grupos étnicos y raciales son elegibles para este estudio.
• ESTRATO C: Los pacientes con déficits neurológicos deben tener déficits que estén completamente estables durante un mínimo de 1 semana (7 días) antes de la inclusión.
• ESTRATO C: La escala de rendimiento de Karnofsky (KPS para > 16 años de edad) o la puntuación de rendimiento de Lansky (LPS para ≤ 16 años de edad) evaluada dentro de las dos semanas posteriores a la inclusión debe ser ≥ 60; los pacientes que no pueden caminar debido a déficits neurológicos, pero que se mantienen en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de la evaluación de la puntuación de rendimiento.
• ESTRATO C: Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1000 células/µL.
• ESTRATO C: Plaquetas ≥ 75.000 células/µL (sin soporte, definido como ninguna transfusión de plaquetas dentro de los 7 días).
• ESTRATO C: Hemoglobina ≥ 8 g/dL (puede recibir transfusiones).
• ESTRATO C: Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional (ULN).
• ESTRATO C: ALT (SGPT) ≤ 3 veces el límite superior normal institucional.
• ESTRATO C: Albúmina ≥ 2 g/dL.
• ESTRATO C: Creatinina sérica basada en la edad/género, según se indica a continuación; los pacientes que no cumplen con los criterios a continuación, pero que tienen una depuración de creatinina de 24 horas o una TFG (radioisótopo o iotalamato) ≥ 70 ml/min/1,73 m² son elegibles.

• Edad: 1 a < 2 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,6 (masculino); 0,6 (femenino).
• Edad: 2 a < 6 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 0,8 (masculino); 0,8 (femenino).
• Edad: 6 a < 10 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1 (masculino); 1 (femenino).
• Edad: 10 a < 13 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,2 (masculino); 1,2 (femenino).
• Edad: 13 a < 16 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,5 (masculino); 1,4 (femenino).
• Edad: ≥ 16 años; creatinina sérica máxima (mg/dL): 1,7 (masculino); 1,4 (femenino).
• ESTRATO C: Oximetría de pulso > 93% en aire ambiente y sin evidencia de disnea en reposo.
• ESTRATO C: Los pacientes con VIH infectados que estén recibiendo terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• ESTRATO C: Los pacientes deben haber interrumpido todos los factores de crecimiento estimulantes de colonias durante al menos 1 semana antes del registro (es decir, filgrastim; sargramostim; eritropoyetina); deben haber transcurrido 2 semanas para las formulaciones de acción prolongada.
• ESTRATO C: Los pacientes deben estar dispuestos a utilizar cursos breves (al menos 72 horas) de esteroides según las indicaciones para los posibles efectos secundarios inflamatorios de la terapia, si así lo recomienda su médico tratante.
• ESTRATO C: Las mujeres en edad fértil no deben estar embarazadas ni amamantando; las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero o en orina negativa dentro de las 72 horas previas a la recepción de la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero; las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el pembrolizumab (MK-3475) es un agente con potencial para causar efectos teratogénicos; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes en período de lactancia debido al tratamiento de la madre con pembrolizumab (MK-3475), se debe interrumpir la lactancia materna si la madre va a ser tratada con pembrolizumab (MK-3475).
• ESTRATO C: Los pacientes en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar 2 métodos de anticoncepción o estar quirúrgicamente esterilizados o abstenerse de la actividad sexual heterosexual mientras estén en tratamiento en este estudio y durante 4 meses después de la última dosis del medicamento del estudio.
• ESTRATO C: El paciente o el padre/tutor es capaz de comprender el consentimiento y está dispuesto a firmar un documento de consentimiento informado por escrito, incluido el asentimiento cuando sea apropiado, de acuerdo con las directrices institucionales.

Criterios de exclusión:

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA LOS ESTRATOS A, B, D Y E
• Enfermedad concurrente

• Pacientes con enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad/síndrome autoinmune que requieran el uso continuo de esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores sistémicos, excepto:

• Pacientes con vitíligo o asma/atopia resuelta.
• Pacientes con hipotiroidismo estable con tratamiento de reemplazo hormonal o síndrome de Sjögren.
• Antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial significativa. Nota: Esto incluiría la neumonitis no infecciosa que requirió el uso de esteroides.
• Pacientes con cualquier enfermedad sistémica no relacionada clínicamente significativa (infecciones graves o disfunción cardíaca, pulmonar, hepática u otros órganos), que, en opinión del investigador, comprometa la capacidad del paciente para tolerar la terapia del protocolo, lo ponga en mayor riesgo de toxicidad o interfiera con los procedimientos o resultados del estudio.
• Pacientes con otras neoplasias malignas actuales.
• Los pacientes con tumores cerebrales conocidos con alta tasa de mutación, incluidos aquellos con CMMRD y síndrome de Lynch, no son elegibles para la inclusión en los estratos A, B, D y E.
• Pacientes que hayan recibido un trasplante de órganos sólidos.
• Los pacientes con tumores voluminosos en las imágenes no son elegibles; se anima a los médicos tratantes a que se pongan en contacto con el investigador principal del estudio para solicitar una revisión central rápida de las imágenes con el fin de confirmar el cumplimiento de estos criterios de elegibilidad, si tienen alguna duda.

El tumor voluminoso se define como:

• Tumor con evidencia de herniación uncal clínicamente significativa o desplazamiento de la línea media.
• Tumor con un diámetro de > 5 cm en una dimensión en T2/recuperación de inversión de fluidos atenuada (FLAIR).
• Tumor que, en opinión del investigador del centro, muestra un efecto de masa significativo en el cerebro o la columna vertebral.
• Enfermedad multifocal/metastásica:

Nota: Múltiples focos de realce en una sola anomalía de FLAIR son permisibles y no excluirán al sujeto.

• Los pacientes con enfermedad parenquimatosa multifocal no son elegibles.
• Los pacientes con enfermedad metastásica leptomeníngea son elegibles; esto incluye la enfermedad que está separada de la lesión primaria, pero que tiene una apariencia radiográfica consistente con la diseminación leptomeníngea, en lugar de una diseminación trans-parenquimatosa probable.

• Estratificado B, D y E: los pacientes cuyo tumor tiene un componente significativo que afecta al tronco encefálico o con compresión significativa del cuarto ventrículo no son elegibles.
• Los pacientes que estén recibiendo cualquier otra terapia farmacológica o de investigación contra el cáncer no son elegibles.
• Los pacientes que tengan una infección activa conocida por el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C no son elegibles; el paciente debe tener evidencia documentada de pruebas negativas para la presencia del antígeno de superficie de la hepatitis B y la hepatitis C (anticuerpo contra el virus de la hepatitis C [VHC] O ARN de la hepatitis C [VHC] -cualitativo).
• Los pacientes que hayan recibido la última vacunación de una vacuna viva ≤ 30 días antes de la inclusión no son elegibles; los ejemplos de vacunas vivas incluyen, entre otras, las siguientes: sarampión, paperas, rubéola, varicela, fiebre amarilla, rabia, bacilo de Calmette-Guérin (BCG) y vacuna contra la fiebre tifoidea (oral); las vacunas antigripales inyectables son generalmente vacunas de virus inactivados y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (por ejemplo, Flu-Mist [marca registrada]) son vacunas atenuadas vivas y deben cumplir con el cronograma para las vacunas vivas.
• Los pacientes con antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave (≥ grado 3) a un anticuerpo monoclonal no son elegibles.
• Los pacientes que hayan recibido terapia previa con un anti-CTLA4, anti-CD137 no son elegibles.