INC280 en combinación con bevacizumab en pacientes con glioblastoma multiforme.

Criterios de inclusión:

PUNTOS CLAVE:

1. Fase de escalada de dosis: Diagnóstico histológico de GBM o gliosarcoma. Progresión durante o después de la terapia estándar de primera línea para GBM. Los pacientes programados para someterse a una nueva resección quirúrgica primaria también son elegibles. Enfermedad medible según los criterios de RANO (Evaluación de la respuesta en neuro-oncología).

2. Fase de expansión de dosis:

Cohorte A: Diagnóstico histológico de GBM. Los pacientes deben haber presentado progresión durante o después de la terapia estándar de primera línea. Los pacientes programados para someterse a una nueva resección quirúrgica primaria también son elegibles. Enfermedad medible según los criterios de RANO.

Al menos 5 pacientes deben presentar una alteración de MET [según lo evaluado por hibridación in situ fluorescente (FISH) (relación c-MET/centrómero ≥2, o número de copias del gen c-MET ≥ 5) o RT-PCR o inmunohistoquímica de Met (IHC) con una puntuación de 2-3+ o una mutación].

Cohorte B: Diagnóstico histológico de GBM en pacientes que han presentado progresión durante o después de la terapia de segunda línea con bevacizumab o un régimen basado en bevacizumab. Enfermedad medible según los criterios de RANO.

Cohorte C: Diagnóstico histológico de GBM mediante biopsia estereotáctica en pacientes con tumores cerebrales irresecables.

3. Puntuación del estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-2 o escala de estado funcional de Karnofsky (KPS) de al menos 70%.

4. Función hematológica, renal y hepática adecuada.

5. Esperanza de vida ≥ 3 meses.

6. Disponibilidad de muestras tumorales archivadas y/o disposición a proporcionar muestras de tejido si se realiza la resección. (No se requiere una biopsia de tejido fresco si no hay tejido archivado disponible).

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo con bevacizumab para pacientes con GBM elegibles para las cohortes A y C. (Se permite el tratamiento previo con bevacizumab solo para pacientes con GBM elegibles para la cohorte B).

2. Quimioterapia más reciente ≤ 21 días antes del inicio del tratamiento y ≥ efectos secundarios relacionados con la quimioterapia de grado 2, con la excepción de la alopecia.

3. Uso de cualquier fármaco de investigación ≤ 21 días antes del inicio del tratamiento o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis de INC280 con bevacizumab. Para los fármacos de estudio para los que 5 vidas medias es ≤ 21 días, se requiere un mínimo de 10 días entre la interrupción del fármaco de estudio y el inicio del tratamiento.

4. Convulsiones no controladas (Los pacientes con antecedentes de convulsiones son elegibles si actualmente no tienen convulsiones con una dosis estable de fármacos antiepilépticos durante 14 días antes de la inclusión).

5. Antecedentes de trastornos hemorrágicos o trombóticos hereditarios o adquiridos no controlados.

6. Cirugía mayor ≤ 28 días antes del inicio del tratamiento, o colocación de un dispositivo de acceso venoso subcutáneo ≤ 7 días antes del inicio del tratamiento.

7. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza ≤ 28 días antes del inicio del tratamiento.

8. Radioterapia de campo amplio (incluidos radioisótopos terapéuticos como el estroncio 89) administrada ≤ 28 días o radiación de campo limitado para paliación ≤ 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio o no se ha recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.

9. Metástasis leptomeningeales o compresión de la médula espinal debido a la enfermedad.

10. Mujeres en edad fértil.

11. Recibir fármacos que se sabe que son inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 y no se pueden suspender 7 días antes del inicio del tratamiento con INC280 y durante el curso del estudio, o medicamentos que se sabe que son sustratos de CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 con un índice terapéutico estrecho, y no se pueden suspender durante el curso del estudio.

12. Tratamiento con inhibidores de la bomba de protones dentro de los tres días previos a la inclusión en el estudio.

13. Enfermedad cardíaca actual o menos de 6 meses desde la evaluación inicial.

14. Hipertensión no controlada (es decir, presión arterial sistólica [PAS] >180 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) >100 mmHg) (los pacientes con valores superiores a estos niveles deben tener su presión arterial (PA) controlada con medicación antes de comenzar el tratamiento).

15. Actualmente recibiendo tratamiento con dosis terapéuticas de warfarina sódica. Se permite la heparina de bajo peso molecular.