Estudio de seguridad y eficacia de famitinib en pacientes con adenocarcinoma colorrectal avanzado (FACT)

Criterios de inclusión:

1. Pacientes de ambos sexos, de entre 18 y 75 años (incluidos los 18 y 75 años) en el momento de obtener el consentimiento informado.

2. Adenocarcinoma colorrectal avanzado confirmado por patología (se excluyen todos los demás tipos histológicos).

3. Progresión del tratamiento con la terapia estándar previa (al menos dos líneas), que debe incluir 5-FU, irinotecán y oxaliplatino.

Definición de "progresión del tratamiento":

A. Progresión de la enfermedad durante el tratamiento con el fármaco experimental o dentro de los 3 meses posteriores al último tratamiento, con evidencias de imagen o clínicas definitivas.

B. Para los pacientes que interrumpen la quimioterapia debido a la intolerancia de los eventos adversos, se requiere que la toxicidad hematológica alcance ≥Grado IV (disminución de plaquetas ≥Grado III) y que la toxicidad no hematológica alcance ≥Grado III, según NCI CTCAE 4.0. Además, el tratamiento original no debe ser tolerado más, cuando se repite en el mismo paciente, según el criterio de los investigadores.

Nota:

A. Cuando se utilizó previamente una terapia adyuvante que incluía oxaliplatino, se requieren al menos 9 ciclos de FOLFOX (régimen de 2 semanas), 6 ciclos de CapeOX (régimen de 3 semanas) o una dosis acumulativa de 750 mg/m² de oxaliplatino. La terapia adyuvante se considerará como el tratamiento de primera línea cuando la enfermedad progresó durante o dentro de los 6 meses posteriores a los tratamientos.

B. Se permite combinar fármacos de anticuerpos monoclonales (bevacizumab, cetuximab, panitumumab, aflibercept, etc.) con la quimioterapia previa.

4. Al menos una lesión objetivo medible según RECIST 1.1 (el diámetro del tumor y la lesión de los ganglios linfáticos debe ser ≥ 10 mm y 15 mm, respectivamente, con una capa de escaneo ≤ 5 mm y sin tratamiento local).

5. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG): 0-1.

6. Esperanza de vida ≥ 3 meses.

7. Función orgánica adecuada, lo que significa que se deben cumplir los siguientes criterios dentro de los 14 días antes de la aleatorización:

A. Análisis de sangre de rutina:

1. Hemoglobina > 90 g/L (no se ha recibido transfusión de sangre ni fármacos para aumentar los glóbulos rojos, la hemoglobina, los glóbulos blancos y las plaquetas en los 14 días anteriores al cribado).

2. Neutrófilos > 1,5 × 10^9/L.

3. Plaquetas > 100 × 10^9/L.

B. Bioquímica sanguínea:

4. Bilirrubina total < 1,25 × el límite superior de la normalidad (LSN).

5. Transaminasa sérica ≤ 2 × LSN (≤ 5 × LSN, si existen metástasis hepáticas).

6. Tasa de depuración de creatinina ≥ 60 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault).

C. Evaluación ecocardiográfica Doppler: fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50 %.

8. Haberse recuperado de las secuelas de otras terapias antes de tomar los fármacos de investigación (más de 6 semanas después del último tratamiento con nitroso o MMC, más de 4 semanas después del último tratamiento con otros fármacos citotóxicos, fármacos dirigidos, radioterapia u operación, con la herida completamente cicatrizada, más de 2 semanas después del último tratamiento con medicina tradicional china y patentada).

9. Consentimiento informado firmado y fechado.

10. Buena adherencia de los pacientes y acuerdo de sus familiares para cooperar en el seguimiento de la supervivencia.

Criterios de exclusión:

1. Segunda neoplasia maligna, excepto el carcinoma basocelular curado de la piel y el carcinoma in situ del cuello uterino, antes o durante el cribado.

2. Haber recibido previamente terapia con un inhibidor de la tirosina quinasa dirigido a VEGFR, por ejemplo, famitinib, sorafenib, sunitinib, regorafenib.

3. Haber participado en otros ensayos clínicos en los últimos 4 semanas.

4. Factores que influyen en el uso de la administración oral (por ejemplo, incapacidad para tragar, diarrea crónica y obstrucción intestinal, etc.).

5. Antecedentes de hemorragia, ≥ Grado III (NCI CTCAE 4.0), que se produjo en los 4 semanas anteriores al cribado.

6. Metástasis conocidas en el sistema nervioso central (SNC) o antecedentes de metástasis en el SNC antes del cribado. Se debe realizar una tomografía computarizada o una resonancia magnética 28 días antes de la aleatorización cuando se sospeche clínicamente de metástasis en el SNC.

7. Hipertensión no controlada con terapia médica única (presión arterial sistólica > 140 mmHg, presión arterial diastólica > 90 mmHg), antecedentes de angina inestable o angina inestable de reciente diagnóstico en los 3 meses anteriores al cribado, eventos de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al cribado, arritmias (QTcF: ≥ 450 ms en hombres, ≥ 470 ms en mujeres) que requieren tratamiento a largo plazo con fármacos, insuficiencia cardíaca ≥ clase II según la clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).

8. Proteinuria ≥ ++ o proteinuria en 24 horas ≥ 1,0 g.

9. Heridas o fracturas crónicas no tratadas.

10. Invasión tumoral alrededor de los vasos sanguíneos principales que se muestra en las imágenes, alto riesgo de invasión vascular importante que conduce a una hemorragia masiva, según el criterio de los investigadores.

11. Relación internacional normalizada (INR) anormal en pacientes con disfunción de la coagulación y tendencia hemorrágica 14 días antes de la aleatorización. Uso de anticoagulantes o antagonistas de la vitamina K, como warfarina, heparina o sus análogos. Sin embargo, se pueden utilizar dosis bajas de warfarina (1 mg por vía oral, una vez al día) o aspirina (entre 80 mg y 100 mg al día) para la prevención, siempre que la INR ≤ 1,5.

12. Eventos tromboembólicos arteriales/venosos que se produjeron en el último año antes del cribado, como accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio), trombosis venosa profunda (excepto la trombosis venosa recuperada, según el criterio de los investigadores, que fue causada por un catéter venoso en la quimioterapia previa) y embolia pulmonar, etc.

13. Todas las pacientes que no están quirúrgicamente esterilizadas o en posmenopausia que se niegan a utilizar un método anticonceptivo fiable durante el estudio y en los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco de prueba. Todas las pacientes en período de lactancia o en edad fértil con un resultado positivo en la prueba de embarazo en orina o suero antes de la aleatorización. Todos los sujetos que no están quirúrgicamente esterilizados y que se niegan a utilizar un método anticonceptivo fiable durante el estudio y en los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco de prueba.

14. Disfunción tiroidea preexistente, la función tiroidea no se puede controlar dentro del rango normal incluso con el uso de terapia médica.

15. Antecedentes de abuso y adicción a fármacos psiquiátricos, disfunción mental.

16. Derrame pleural, hidropericardio o ascitis sintomáticos que requieren intervención clínica o que han estado estables durante menos de 4 semanas.

17. Antecedentes de inmunodeficiencia, inmunodeficiencia congénita o adquirida, antecedentes de trasplante de órganos.

18. Infección activa conocida por VHB o VHC con disfunción hepática.

19. Enfermedad concomitante que, según el criterio de los investigadores, pueda causar daños graves a la seguridad de los pacientes o a la finalización de este estudio.