Estudio de nivolumab más quimioterapia en pacientes con cáncer avanzado (NivoPlus)

Criterios de inclusión para las fases Ib y II:

1. Paciente de al menos 18 años con tumor sólido metastásico confirmado histológica o citológicamente.

2. Paciente con uno o más tumores metastásicos medibles mediante tomografía computarizada (TC) (o PET/TC, si el paciente es alérgico al medio de contraste de la TC). Los sitios tumorales que se consideran medibles no deben haber recibido radioterapia previa. Para los tumores metastásicos no medibles por TC y/o PET/TC, debe haber un tumor que mida al menos 1 cm en una dimensión mediante calibrador digital en el examen físico.

3. Los pacientes solo pueden incluirse en uno de los brazos de tratamiento de este ensayo.

4. El investigador seleccionará el brazo de tratamiento apropiado para el paciente con los siguientes requisitos: (a) Los pacientes no deben haber presentado progresión o intolerancia previa con la quimioterapia en monoterapia y luego incluirse en un brazo con la misma quimioterapia en monoterapia más nivolumab. (b) La quimioterapia del brazo seleccionado debe considerarse el tratamiento estándar o sus componentes deben estar incluidos en las guías de la NCCN (www.nccn.org) para ese tipo de cáncer.

5. Deben haber superado las toxicidades agudas del tratamiento previo:

• Debe haber transcurrido un mínimo de 3 semanas desde la administración de cualquier agente experimental.
• Debe haber transcurrido un mínimo de 2 semanas desde la administración de cualquier radioterapia, o ≥ 3 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más corto, para el tratamiento con agentes citotóxicos o biológicos (≥ 6 semanas para mitomicina o nitrosoureas). Se permite el tratamiento crónico con análogos de la hormona liberadora de gonadotropina no experimentales u otro tratamiento de apoyo hormonal.

6. El paciente debe presentar parámetros biológicos adecuados, según lo demuestren los siguientes recuentos sanguíneos en el momento del cribado:

7. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1500 mm3, recuento de plaquetas ≥ 100 × 109 L, hemoglobina ≥ 9 g/dL. Se puede administrar al paciente una transfusión de concentrado de glóbulos rojos.

8. Tasa de filtración glomerular calculada > 40 ml/min mediante la ecuación de Cockroft-Gault:

\[Tasa de filtración glomerular = Sexo \* ((140 - Edad) / (Creatinina sérica)) \* (Peso / 72); donde Sexo = 1 para hombres y 0,85 para mujeres], bilirrubina total 1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN), AST/ALT ≤ 3 veces el límite superior del rango normal (LSN).

9. Hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro de los límites normales institucionales. Si la TSH está por encima del límite superior del rango normal, entonces una T4 libre dentro de los límites normales institucionales es aceptable. Si se inicia la terapia de reemplazo de la tiroides, el paciente puede ser evaluado e incluido una vez que se cumpla el criterio anterior.

10. Persistencia de eventos adversos sistémicos previos no hematológicos de grado ≤ 2 (excepto alopecia o anomalía electrolítica corregible con suplementación).

11. El paciente debe tener un índice de estado funcional de Karnofsky (KPS) ≥ 70.

12. Las mujeres en edad fértil (es decir, mujeres premenopáusicas o no quirúrgicamente estériles) deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo aceptable (abstinencia, anticonceptivo oral o método de doble barrera) durante la duración del estudio y durante 5 meses después de la última dosis de nivolumab y 30 días después de la última dosis de quimioterapia en este ensayo, y deben tener una prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento en este ensayo. Si una paciente o la pareja femenina de un paciente se queda embarazada durante este período, se le recomendará que busque la atención obstétrica adecuada. El estudio no realizará un seguimiento de las pacientes ni de las parejas femeninas de las pacientes para detectar el embarazo después de la última dosis del fármaco o la quimioterapia del estudio.

Criterios de exclusión para las fases Ib y II:

1. Infección clínicamente activa y grave > Grado 2 según CTCAE (versión 4.03).

2. Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatriza.

3. El paciente tiene metástasis cerebrales conocidas. Se requiere una imagen de referencia del cerebro dentro de los 28 días previos a la aleatorización.

4. Terapia previa con un inhibidor de la diana de rapamicina (mTOR) para los sujetos con RCC, terapia previa con irinotecán o topotecán para los sujetos con CPNP y terapia previa con irinotecán para los pacientes con CRC.

5. Incapacidad para completar el proceso de consentimiento informado y cumplir con el plan de tratamiento del protocolo y los requisitos de seguimiento.

6. El paciente tiene una infección activa conocida por VIH, hepatitis B o hepatitis C (no se exige que los pacientes se sometan a pruebas para detectar la presencia de estos virus antes de la terapia en este protocolo).

7. Requiere una dosis diaria de corticosteroides ≥ 10 mg de prednisona o equivalente por día.

8. El paciente se ha sometido a una cirugía mayor, que no sea una cirugía diagnóstica (por ejemplo, una cirugía realizada para obtener una biopsia para el diagnóstico sin la extirpación de un órgano) dentro de las 4 semanas previas al día 1 del tratamiento en este estudio.

9. El paciente tiene factores de riesgo médicos graves que afectan a cualquiera de los principales sistemas de órganos o trastornos psiquiátricos graves que podrían comprometer la seguridad del paciente o la integridad de los datos del estudio.

10. El paciente recibirá cualquier otra terapia antitumoral durante su participación en este ensayo.

11. No se permite el tratamiento previo con nivolumab. Se permite la administración previa de otros inhibidores de PD-1 o inhibidores de PD-L1.

12. Enfermedad autoinmune activa o previa documentada que requiera tratamiento sistémico en los últimos 2 años.