Evaluar la eficacia de pembrolizumab combinado con radioterapia o ablación en pacientes con cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar el consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Cáncer colorrectal (CCR) confirmado histológica o citológicamente.
• CCR metastásico o recurrente.
• Los sujetos deben haber recibido dos o más terapias estándar disponibles que se sepa que prolongan la supervivencia y para las cuales se consideraría que cumplen los requisitos. Estas terapias deben incluir regímenes que contengan oxaliplatino e irinotecán en combinación con una fluoropirimidina, si es apropiado (por ejemplo, FOLFOX y FOLFIRI o sus variantes).
• Al menos un tumor para el cual se considere que la radioterapia paliativa es una terapia estándar apropiada (cohorte 1); o, al menos un tumor para el cual se considere que la ablación paliativa es una terapia estándar apropiada (cohorte 2).
• Al menos una lesión índice que no se someterá a radioterapia o ablación, y que sea medible según RECIST 1.1.
• Tener al menos 18 años de edad en el momento de firmar el consentimiento informado. Consentimiento para la realización de biopsias tumorales y extracciones de sangre con fines de investigación.
• Consentimiento para el uso de tejido archivado disponible con fines de investigación.
• Tener un buen estado funcional de 0 o 1 en la escala de ECOG.
• Demostrar una función orgánica adecuada, según se define en la Tabla 6.1; todos los análisis de detección deben realizarse en un plazo de 6 semanas antes del inicio del tratamiento.

Hematológico

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500 /mcL
• Plaquetas ≥ 100.000 /mcL Renal
• Creatinina sérica O Creatinina medida o calculada\* (también se puede utilizar la tasa de filtración glomerular [TFG] en lugar de la creatinina o la CrCl)
• ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) O ≥ 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 veces el LSN institucional Hepático
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 veces el LSN O
• Bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 veces el LSN
• AST (SGOT) y ALT (SGPT)
• ≤ 2,5 veces el LSN O ≤ 5 veces el LSN para sujetos con metástasis hepáticas Coagulación
• Relación normalizada internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP o el TTP se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes
• Tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP o el TTP se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes

• La depuración de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
• La mujer en edad fértil debe tener una prueba de embarazo negativa en sangre dentro de las 2 semanas previas al inicio de la radioterapia o a la realización de la ablación.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar 2 métodos anticonceptivos o estar quirúrgicamente esterilizadas, o abstenerse de tener relaciones sexuales durante el curso del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio (Sección de referencia 9.5.2). Se considera que las mujeres en edad fértil son aquellas que no han sido esterilizadas quirúrgicamente o que no han tenido la menstruación durante más de 1 año.
• Los hombres deben aceptar utilizar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio y hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterios de exclusión:

• Actualmente participa o ha participado en un estudio de un agente de investigación o utiliza un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis de tratamiento del ensayo.
• Ha recibido un anticuerpo monoclonal previo dentro de las 4 semanas previas al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o en la línea de base) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados hace más de 4 semanas.
• Ha recibido quimioterapia o terapia dirigida con moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas previas al día 1 del estudio o no se ha recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o en la línea de base) de los eventos adversos debidos a un agente administrado previamente.

° Nota: Los sujetos con ≤ Grado 2 de neuropatía son una excepción a este criterio y pueden ser elegibles para el estudio.

• Si el sujeto ha recibido una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Tiene un tumor maligno adicional conocido que está progresando o requiere un tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer cervical in situ que ha sido sometido a una terapia potencialmente curativa.
• Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o metástasis carcinomatosas. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis de tratamiento del ensayo y cualquier síntoma neurológico haya vuelto a la línea de base), no tengan evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento, y no estén utilizando esteroides al menos 7 días antes del tratamiento del ensayo.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o un historial documentado de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia resuelta en la infancia serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serían excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con terapia de reemplazo hormonal o síndrome de Sjögren no serán excluidos del estudio.
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis activa no infecciosa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o no sea lo mejor para el sujeto, en opinión del investigador tratante.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando, o tiene la intención de concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de preselección o detección y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido previamente terapia con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 o anti-antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluido el ipilimumab o cualquier otro anticuerpo o fármaco que se dirija específicamente a las vías de coestimulación o puntos de control de las células T).
• Tiene antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos anti-VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B activa conocida (por ejemplo, HBsAg reactivo) o hepatitis C (por ejemplo, se detecta ARN de VHC [cualitativo]).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis de tratamiento del ensayo.