Un estudio para evaluar la seguridad y la tolerabilidad de ETC-1922159 como agente único y en combinación con pembrolizumab en tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión (Parte B):

• 18+ años (EE. UU.), 21+ años (Singapur)
• Capacidad para dar consentimiento informado
• Tumores avanzados o metastásicos confirmados histológica o citológicamente, que sean neoplasias sólidas irresecables y que sean refractarias, intolerantes o no aptas para el tratamiento disponible
• Progresión objetiva y radiológicamente confirmada en la evaluación inicial
• Enfermedad medible según RECIST v1.1
• ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0-2
• Esperanza de vida ≥3 meses
• Función orgánica:

• Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,0 × 10^9/L
• Plaquetas ≥100 × 10^9/L (sin transfusiones en los 21 días anteriores)
• Hemoglobina ≥9 g/dL
• TP (tiempo de protrombina) y TTP (tiempo de tromboplastina parcial) ≤1,5 × LSN
• Relación normalizada internacional (RNI) ≤1,5 × LSN. Nota: si el paciente está tomando anticoagulantes permitidos, la RNI debe estar dentro del rango terapéutico
• Bilirrubina total ≤1,5 × LSN
• Transaminasas (AST y/o alanina aminotransferasa) ≤2,5 × LSN (<5 × LSN con metástasis hepáticas)
• Depuración de creatinina ≥60 mL/min
• Calcio total (corregido para la albúmina sérica) dentro de los límites normales

Nota: se pueden incluir pacientes con cambios de grado 1 siempre que estén asintomáticos y puedan recibir suplementos durante el estudio.

• Magnesio ≥ límite inferior normal (LIN). Nota: se pueden incluir pacientes con cambios de grado 1 siempre que estén asintomáticos y puedan recibir suplementos durante el estudio.
• Análisis de orina normal

• Los pacientes deben tener un valor T mayor que -1 para ser elegibles; sin embargo, los pacientes con osteopenia (valor T de -1 a -2,5 en la cadera total izquierda/derecha, cuello femoral izquierdo/derecho o columna lumbar [L1-L4]) son elegibles para participar y recibirán suplementos de calcio y vitamina D durante el estudio. Los pacientes con osteoporosis (valor T < -2,5) deben ser excluidos.
• Capaz de tragar el medicamento del estudio o tiene un cuidador responsable de administrar el medicamento del estudio
• Prueba de embarazo en suero negativa
• Expansión de dosis: solo grupo 1 y grupo 2a (pacientes con cáncer colorrectal MSS o pMMR [microsatélite estable]): es refractario, intolerante o no apto para el tratamiento con fluoropirimidina, oxaliplatino o irinotecán.

Nota: los pacientes con cáncer apendicular avanzado o metastásico refractario o intolerante al tratamiento estándar actual se considerarán dentro de la cohorte de CRC.

• Expansión de dosis: pacientes del grupo 1: CRC MSS o pMMR con presencia confirmada de al menos una de las cuatro fusiones génicas recurrentes diferentes que involucran a RSPO2 o RSPO3 (fusiones A-D). Nota: si se dispone de muestras de tejido adecuadas, según lo determine el laboratorio o el patólogo, los pacientes no tienen que esperar el resultado antes de la inclusión en el grupo 1 y el grupo 2a. Los pacientes con resultados indeterminados y/o no informados pueden ser incluidos en el grupo 2a, pero se pueden asignar retrospectivamente al grupo 1 una vez que el paciente tenga una fusión génica RSPO confirmada, según lo descrito anteriormente.
• Expansión de dosis: pacientes del grupo 2a: tiene CRC MSS o pMMR con ausencia confirmada de las cuatro fusiones génicas recurrentes diferentes que involucran a RSPO2 o RSPO3 (fusiones A-D).
• Expansión de dosis: solo grupos 2b y 2c (pacientes con cáncer de ovario MSS o pMMR y cáncer de endometrio MSS): tiene enfermedad avanzada o metastásica para la cual no es adecuado un tratamiento convencional adicional, por ejemplo, quimioterapia basada en platino. Tiene tumores MSS/pMMR, según lo determinado por inmunohistoquímica (IHC), PCR (reacción en cadena de la polimerasa) o NGS (secuenciación de nueva generación).
• Segmento de expansión de dosis: solo grupos 2d (cánceres MSS o pMMR): tiene enfermedad avanzada o metastásica para la cual no es adecuado un tratamiento convencional adicional según el criterio del médico tratante. Se reclutarán pacientes con tumores sólidos MSS o pMMR con fenotipos moleculares potencialmente sensibles a los inhibidores de la vía Wnt.
• Expansión de dosis: las biopsias tumorales pre-dosis y post-dosis son obligatorias, a menos que el tumor sea inaccesible o el investigador principal considere que el procedimiento no es seguro.
• Tejido tumoral de archivo disponible (≥40 µm de espesor con ≥20% de contenido tumoral; más una sección de 5 µm para tinción con hematoxilina y eosina) para todos los pacientes que no puedan proporcionar una biopsia tumoral fresca.

Criterios de exclusión (Parte B):

• Paciente masculino con pareja(s) sexual(es) en edad fértil que no esté dispuesto a utilizar anticonceptivos. Los pacientes varones sexualmente activos deben usar un preservativo durante las relaciones sexuales durante el estudio y durante 12 semanas después del final del tratamiento. Los hombres vasectomizados también deben usar un preservativo.
• Mujer en edad fértil, a menos que se utilice anticoncepción durante el estudio y durante 12 semanas después del final del tratamiento.
• Mujer embarazada o en período de lactancia.
• Expansión de dosis: terapia o terapia antitumoral actual dentro de las 4 semanas previas al estudio o con efectos secundarios de grado ≤1 que no se hayan resuelto en las 4 semanas previas al estudio.
• Segmento de expansión de dosis: ha recibido tratamiento previo con pembrolizumab o tratamiento inmunoterapéutico dentro de las 4 semanas (28 días) antes de comenzar el medicamento del estudio.

• Expansión de dosis (grupos 1, 2a, 2b y 2d): inmunoterapia dentro de las 4 semanas (28 días) antes de comenzar el estudio.
• Expansión de dosis (solo grupo 2c, cáncer de endometrio MSS): inmunoterapia sola o en combinación con lenvatinib dentro de las 4 semanas (28 días) antes de comenzar el medicamento del estudio.
• Está recibiendo alguna terapia antitumoral concomitante.
• Ha utilizado otros productos de investigación dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Tiene evidencia de otra neoplasia no en remisión o antecedentes de otra neoplasia en los últimos 3 años (excepciones: carcinoma basocelular o carcinoma de células escamosas de la piel o cáncer in situ del cuello uterino).
• Tiene metástasis en el sistema nervioso central, a menos que hayan sido tratadas con cirugía, radioterapia de todo el cerebro o radiocirugía estereotáctica, y la enfermedad esté estable durante ≥8 semanas sin el uso de esteroides durante ≥4 semanas antes de la primera dosis del medicamento del estudio.
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 4 semanas, o radioterapia de campo limitado dentro de las 2 semanas, antes del medicamento del estudio, o con efectos secundarios no resueltos de grado ≤1.
• Tiene antecedentes de radiación en la columna vertebral/huesos de la pelvis o radioterapia combinada con quimioterapia en órganos pélvicos en los últimos 6 meses antes de comenzar el medicamento del estudio, o los efectos secundarios de dicha terapia no se han resuelto a grado ≤1 (NOTA: estos pacientes pueden ser incluidos siempre que no tengan osteoporosis (para obtener más detalles sobre el cálculo del valor T para la elegibilidad, consulte el criterio de inclusión 9). Los pacientes deben iniciar un tratamiento profiláctico óseo concomitante si se ha administrado alguna radioterapia en los últimos 2 años o si tienen un alto riesgo de eventos adversos relacionados con los huesos.
• Ha tenido un procedimiento quirúrgico importante dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del medicamento del estudio. O el paciente no se ha recuperado por completo de todas las complicaciones relacionadas con la cirugía hasta el grado ≤1.
• Tiene antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, sarcoidosis, silicosis, fibrosis pulmonar idiopática o neumonitis por hipersensibilidad pulmonar.
• Ha recibido terapia con bisfosfonatos para la osteoporosis o hipercalcemia sintomática, o denosumab para la osteoporosis antes de comenzar el medicamento del estudio.
• Tiene osteoporosis (valor T < -2,5 en la cadera total izquierda o derecha, cuello femoral izquierdo o derecho, o columna lumbar [L1-L4], según lo determinado por la densitometría ósea en la evaluación inicial).
• Tiene antecedentes de fracturas vertebrales sintomáticas o fracturas de cadera, pelvis, muñeca u otra ubicación (fractura por fragilidad: cualquier fractura sin traumatismo o como resultado de una caída desde una altura de ≤estar de pie).
• Tiene fracturas vertebrales morfométricas moderadas (25-40% de disminución de la altura vertebral) o graves (>40% de disminución de la altura vertebral).
• Tiene un nivel sérico de ß-CTX >600 pg/mL por la mañana después de al menos 10 horas de ayuno en la evaluación inicial. Nota: si los pacientes cumplen con los criterios de exclusión de un nivel sérico de ß-CTX >600 pg/mL por la mañana después de al menos 10 horas de ayuno en la evaluación inicial, el paciente puede comenzar su tratamiento con el tratamiento profiláctico óseo (denosumab con una dosis inicial de 120 mg, administrado por vía subcutánea), siempre que el paciente tenga un nivel sérico de ß-CTX ≤1000 pg/mL.
• Tiene un nivel de tirotropina inferior al límite inferior normal (LIN).
• Tiene niveles de 25-hidroxivitamina D inferiores a 25 mmol/L (10 ng/mL).
• Tiene metástasis óseas.
• Tiene antecedentes de QT largo o QTc prolongado (>460 ms).
• Está recibiendo, o ha recibido, tiazolidinedionas, agonistas del receptor gamma activador del peroxisoma (por ejemplo, Actos® [pioglitazona] y Avandia® [rosiglitazona]) dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del medicamento del estudio.
• Tiene enfermedad ósea metabólica como hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget u osteomalacia.
• Tiene un trastorno hemorrágico o coagulopatía clínicamente significativo conocido.
• Está recibiendo o ha recibido dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del medicamento del estudio, heparina, warfarina o anticoagulantes similares, excepto para los pacientes que toman heparina de bajo peso molecular o anticoagulantes orales de acción directa (ACOD: inhibidores del factor Xa o inhibidores directos de la trombina) para tratamiento o profilaxis.
• Tiene afecciones médicas graves o inestables, como insuficiencia cardíaca, enfermedad cardíaca isquémica, hipertensión no controlada, diabetes mellitus no controlada, afección psiquiátrica, arritmia cardíaca en curso que requiere medicación (grado ≥2, según la National Cancer Institute [NCI] CTCAE v. 4.03).
• Tiene antecedentes de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas.
• Tiene antecedentes de cirugía de bypass gástrico.
• Ha recibido tratamiento previo con un inhibidor de la vía Wnt-β-catenina.
• No está dispuesto o no puede cumplir con el protocolo.
• No puede comenzar el tratamiento con el tratamiento profiláctico óseo con denosumab y/o ácido zoledrónico. No puede comenzar el tratamiento con el tratamiento profiláctico óseo con denosumab por vía subcutánea, en pacientes que requieran este tratamiento al inicio del estudio.
• Expansión de dosis: el paciente no puede proporcionar tejido tumoral (de tejido de archivo o una biopsia o ARN tumoral fresco).
• Ha recibido la administración profiláctica de factores estimulantes de colonias hematopoyéticas dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del medicamento del estudio.
• Está recibiendo o ha recibido un glucocorticoide oral o intravenoso durante ≥4 semanas a una dosis diaria equivalente a ≥10 mg de prednisona por vía oral dentro de las 12 semanas anteriores al inicio del medicamento del estudio.
• Tiene una enfermedad infecciosa activa reciente o actual que requiere antibióticos, antifúngicos o tratamiento antiviral sistémico dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del medicamento del estudio. Los sujetos que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de infecciones del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.
• Tiene una herida no cicatrizante grave.
• Tiene antecedentes de vasculitis.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años. La terapia de reemplazo no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores al inicio del medicamento del estudio o prevé que se requiera dicha vacuna viva durante el estudio. Se deben evitar las vacunas de virus SARS-CoV-2 vivas desarrolladas que utilizaron un vector adenoviral símio deficiente en replicación (ChAdOx1).

Pueden aplicarse otros criterios de inclusión y exclusión definidos en el protocolo.