Estudio de la seguridad, tolerabilidad y eficacia de KPT-8602 en participantes con indicaciones de cáncer recurrente/refractario.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN

1. Consentimiento informado por escrito firmado antes de cualquier procedimiento de cribado y de acuerdo con las directrices federales, locales e institucionales.

2. Edad ≥ 18 años.

3. Función hepática adecuada:

1. bilirrubina total ≤ 2 veces el límite superior de la normalidad (LSN) (excepto en los participantes con síndrome de Gilbert [hiperbilirrubinemia indirecta hereditaria], que deben tener una bilirrubina total de ≤ 4 veces el LSN),

2. aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 veces el LSN (excepto en los participantes con afectación hepática conocida de su tumor, que deben tener una AST y ALT ≤ 5,0 veces el LSN).

4. Función renal adecuada: aclaramiento de creatinina estimado de ≥ 30 ml/min, calculado utilizando la fórmula de Cockcroft y Gault (140 - Edad) × Masa (kg) / (72 × creatinina mg/dL); multiplicar por 0,85 si es mujer.

5. Anticoncepción:

1. Participantes con mieloma múltiple RR, CRC, MDS de alto riesgo RR (Parte F, Fase 2) y LMA (Parte H): las participantes en edad fértil deben aceptar utilizar dos métodos anticonceptivos (incluido 1 método altamente eficaz y 1 método eficaz) y tener una prueba de suero negativa en el cribado, y los participantes deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz si tienen actividad sexual. Tanto para los participantes masculinos como femeninos, se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el estudio y durante 3 meses después de la última dosis.

2. Participantes con mCRPC RR: los participantes deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz si tienen actividad sexual. Se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el estudio y durante 3 meses después de la última dosis.

3. Participantes con MDS de riesgo intermedio/alto de reciente diagnóstico (Parte G): las participantes en edad fértil deben aceptar utilizar dos métodos anticonceptivos (incluido 1 método altamente eficaz y 1 método eficaz) y tener una prueba de embarazo en suero negativa en el cribado, y los participantes deben utilizar un método anticonceptivo de barrera eficaz si tienen actividad sexual. Tanto para los participantes masculinos como femeninos, se deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante todo el estudio y durante 6 meses después de la última dosis.

CRITERIOS DE INCLUSIÓN ESPECÍFICOS DE LA INDICACIÓN

Mieloma Múltiple Recidivante/Refractario (Partes A1, A2 y B - Completadas):

6. Mieloma múltiple (MM) sintomático, confirmado histológicamente y con evidencia de progresión de la enfermedad, según las directrices del IMWG.

7. Los participantes deben tener enfermedad medible, según la definición de al menos uno de los siguientes criterios:

1. Proteína M sérica ≥ 0,5 g/dL mediante electroforesis de proteínas séricas (SPEP) o, para el mieloma de inmunoglobulina (Ig) A, mediante IgA cuantitativa; si se considera que la SPEP no es fiable para la medición rutinaria de la proteína M (por ejemplo, en participantes con MM de IgA), entonces niveles cuantitativos de Ig mediante nefelometría; o

2. Excreción de proteína M en orina de al menos 200 mg/24 horas; o

3. Cadena ligera libre (FLC) en suero, en la que la cadena ligera afectada mida ≥ 10 mg/dL y con una proporción anormal.

8. Tratamiento previo con ≥ 3 regímenes (líneas de terapia) que incluyeron al menos uno de los siguientes: un fármaco inmunomodulador, un inhibidor del proteasoma y un esteroide.

9. MM refractario al régimen anti-MM más reciente del participante.

10. Los participantes que reciban soporte con factores de crecimiento hematopoyético, incluidos eritropoyetina, darbepoetina, factor estimulante de colonias de granulocitos, factor estimulante de colonias de macrófagos y estimuladores de plaquetas, pueden continuar haciéndolo, pero deben estar libres de transfusiones durante al menos 1 semana antes del día 1 del ciclo 1 (C1D1) en el estudio.

11. Función hematopoyética adecuada: recuento total de glóbulos blancos (GB) ≥ 1500/mm³, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 800/mm³, hemoglobina (Hb) ≥ 8,0 g/dL y recuento de plaquetas ≥ 75 000/mm³.

12. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de ≤ 1.

13. Esperanza de vida de ≥ 4 meses.

Cáncer Colorrectal Recidivante/Refractario (Parte C - Completada):

14. Documentación histológica o citológica de adenocarcinoma del colon o del recto.

15. Enfermedad medible según RECIST v1.1.

16. Enfermedad metastásica no adecuada para una cirugía curativa inicial.

17. Participantes con estado de KRAS definido en el sitio (tipo salvaje o mutante) obtenido de una biopsia tumoral reciente o archivada antes de la inscripción. Todos los participantes deben estar dispuestos a realizar biopsias recientes para obtener tejido tumoral para el análisis de biomarcadores.

18. Evidencia documentada de progresión de la enfermedad según RECIST v1.1.

19. Tratamiento previo (con finalización de un ciclo de terapia o hasta la progresión de la enfermedad o la intolerabilidad) con cada uno de los siguientes:

1. Quimioterapias basadas en fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecán (por ejemplo, FOLFOX y/o FOLFIRI).

2. Si KRAS es de tipo salvaje, una terapia anti-EGFR.

3. El tratamiento previo con regorafenib o TAS-102 en tercera línea se evaluará de forma individual.

4. Nota: El requisito de regorafenib previo en tercera línea se evaluará de forma individual por el investigador en consulta con el monitor médico de Karyopharm.

5. La radiación y la cirugía no se consideran regímenes anticancerosos previos.

20. Los participantes no deben depender de transfusiones.

21. Función hematopoyética adecuada: RAN ≥ 1000/mm³, hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL y recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm³.

22. Estado funcional ECOG de ≤ 1.

23. Esperanza de vida de ≥ 4 meses.

Cáncer de Próstata Metastásico Recidivante/Refractario (Partes D y E - Completadas):

24. Adenocarcinoma de próstata confirmado histológicamente con tejido tumoral archivado disponible para análisis moleculares. Si el participante no tiene un diagnóstico histológico previo, se puede utilizar una biopsia reciente en el cribado para este propósito.

a. Opcional: Se pedirá a todos los participantes que se realicen biopsias recientes para obtener tejido tumoral para el análisis de biomarcadores.

25. Castración quirúrgica o médica, con niveles de testosterona < 50 ng/dL (< 2,0 nM). Si el participante está siendo tratado con agonistas de la hormona liberadora de luteína (LHRH) (participantes que no se han sometido a orquiectomía), los participantes deben haber mostrado progresión con este tratamiento.

26. Progresión documentada de mCRPC según la evaluación del investigador con uno de los siguientes criterios:

1. Progresión del antígeno prostático específico (PSA) definida por un mínimo de 3 niveles de PSA ascendentes (aproximadamente en el día -30 y aproximadamente en el día -45) con un intervalo de > 1 semana entre cada determinación. Los valores de PSA en la visita de cribado deben ser > 2 μg/L (> 2 ng/mL); los participantes que reciben glucocorticoides sistémicos para el control de los síntomas deben tener una progresión documentada del PSA según el Grupo de Trabajo sobre Cáncer de Próstata 3 (PCWG3) mientras reciben glucocorticoides sistémicos antes de comenzar el C1D1 del tratamiento.

2. Progresión radiográfica de la enfermedad del tejido blando según los criterios modificados de RECIST 1.1 o de metástasis óseas con 2 o más lesiones óseas nuevas documentadas en una gammagrafía ósea con o sin progresión del PSA.

27. Respuesta inicial (según las directrices modificadas de PCWG3) a la terapia anti-hormonal de segunda generación (ejemplos: abiraterona, enzalutamida, TAK 700), pero luego recidivó. La recidiva de la enfermedad se definirá como enfermedad progresiva en el momento de la inclusión según el criterio de inclusión 24.

28. De cero a dos regímenes de quimioterapia basados en taxanos previos. Si la quimioterapia con docetaxel se utiliza más de una vez, se considerará como 1 régimen. Los participantes pueden haber estado expuestos previamente al tratamiento con cabazitaxel. Los participantes pueden no haber recibido taxanos.

29. Al menos 2 semanas después de la finalización de cualquier radioterapia, incluida una sola fracción de radioterapia para fines de paliación (limitada a 1 campo).

30. Los participantes no deben depender de transfusiones.

31. Albúmina > 2,5 g/dL.

32. Función hematopoyética adecuada: RAN ≥ 1000/mm³, hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL y recuento de plaquetas ≥ 100 000/mm³.

33. Solo Parte E: Participantes que actualmente reciben tratamiento con abiraterona y que, según el criterio del investigador, es apropiado que continúen. Los participantes también deben haber estado tomando y continuar tomando una dosis estable de corticosteroides (prednisona o dexametasona) durante 30 días antes del C1D1.

34. Estado funcional ECOG de ≤ 1.

35. Esperanza de vida de ≥ 4 meses.

Síndrome Mielodisplásico de Alto Riesgo Recidivante/Refractario (Parte F, Fase 2):

36. Diagnóstico documentado de SMD con 5% a 19% de mieloblastos en la médula ósea (clasificación de la OMS de 2016).

37. La histopatología de la médula ósea debe estar documentada por una biopsia de médula ósea reciente (dentro de los 30 días previos al C1D1).

38. IPSS-R: SMD de riesgo intermedio, alto o muy alto.

39. SMD RR definido como tener uno de los siguientes:

1. ≥ 2 ciclos de agentes hipometilantes (azacitidina y/o decitabina, ASTX727 o agentes experimentales) con PD clara (pancitopenia con ≥ 50% de aumento de los blastos en la médula ósea) o el participante progresó a una categoría de riesgo más alta de SMD O

2. ≥ 4 ciclos de terapia con HMA con SD/falta de mejora (sin CR/mCR/PR/HI) según los criterios del Grupo de Trabajo Internacional (IWG) de 2006, o intolerancia al tratamiento (≥ 6 ciclos de azacitidina si es necesario según las directrices locales estándar de atención para establecer la falta de mejora/respuesta a la azacitidina) O

3. Recidiva o progresión de la enfermedad después de una respuesta inicial a HMA (CR/mCR/PR/HI) según los criterios del IWG de 2006.

40. Estado funcional ECOG < 2.

41. Antes de inscribir a un participante con riesgo inminente de transformación a LMA (según el criterio del investigador) o para los participantes con SMD RAEB-2, se debe contactar al monitor médico.

Síndrome Mielodisplásico de Riesgo Intermedio/Alto de Nuevo Diagnóstico (Parte G):

42. Diagnóstico documentado de SMD con 5% a 19% de mieloblastos en la médula ósea (clasificación de la OMS de 2016).

a. La histopatología de la médula ósea debe estar documentada en una biopsia de médula ósea (dentro de los 30 días previos al C1D1).

43. IPSS-R: SMD de riesgo intermedio, alto o muy alto.

44. No se ha realizado terapia previa para SMD de alto riesgo (se permite hasta un ciclo previo de HMA). Se permite el tratamiento de soporte previo en forma de transfusiones, factores de crecimiento, etc.

45. Estado funcional ECOG < 2.

Terapia de Mantenimiento de LMA (Post-alloTCM) (Parte H):

46. Participantes con LMA de novo o LMA secundaria a enfermedad mielodisplásica previa.

47. Recibieron un trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (alloTCM).

48. Los participantes deben poder comenzar el tratamiento del estudio entre 40 y 100 días después del alloTCM.

49. Los participantes deben tener CR/CRi en el momento de la inscripción al estudio y deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

1. MRD positivo en el momento de la inscripción.

2. Evidencia de enfermedad pre-alloTCM (recibió alloTCM sin estar en CR/CRi, o mientras tenía MRD positivo).

3. En CR2 o superior pre-alloTCM (independientemente del estado de MRD).

4. Citogenética desfavorable en el momento del diagnóstico (independientemente del estado de MRD) según los criterios de la ELN de 2017.

50. Engraftamiento adecuado dentro de los 14 días previos al inicio de la terapia del estudio: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,0 x 10⁹/L sin el uso diario de factores de crecimiento de mieloides y recuento de plaquetas ≥ 75 x 10⁹/L sin transfusión de plaquetas dentro de 1 semana.

51. Estado funcional ECOG de ≤ 2.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN

Participantes en todas las partes del estudio:

1. Participantes que están embarazadas o amamantando.

2. Cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al C1D1.

3. Función cardíaca alterada o enfermedades cardíacas clínicamente significativas, que incluyen cualquiera de las siguientes: 1. Angina inestable o infarto de miocardio agudo ≤ 3 meses antes del C1D1.

2. Enfermedad cardíaca clínicamente significativa (p. ej., insuficiencia cardíaca congestiva sintomática [p. ej., > Clase II de la NYHA]; arritmia o hipertensión no controladas; antecedentes de hipertensión lábil o mala adherencia a un régimen antihipertensivo).

3. Infección sistémica activa grave no controlada que requiera antibióticos, antivirales o antifúngicos por vía parenteral dentro de la semana anterior al C1D1.

4. Los participantes con metástasis cerebrales sintomáticas conocidas no son aptos para la inclusión. Los participantes con metástasis cerebrales asintomáticas, estables y tratadas son elegibles para la inclusión en el estudio.

5. Participantes con antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); no se requiere la prueba del VIH como parte de este estudio.

6. Infección activa conocida por hepatitis A, B o C; o resultado positivo conocido para ARN del VHC o HBsAg (antígeno de superficie del VHB).

7. Neoplasias previas:

1. Los participantes con carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel adecuadamente resecado, o carcinoma in situ adecuadamente resecado (p. ej., cuello uterino), pueden incluirse independientemente del momento del diagnóstico.

2. Participantes con mieloma múltiple (MM), cáncer colorrectal (CRC) y cáncer de próstata metastásico resistente a la castración (mCRPC) con enfermedad refractaria/recurrente: las neoplasias previas que puedan interferir con la interpretación del estudio. No se permitirá el cáncer tratado con intención curativa hace menos de 5 años, a menos que lo apruebe el patrocinador. Se permitirá el cáncer tratado con intención curativa hace más de 5 años y sin evidencia de recurrencia.

3. Para los participantes de los brazos F Fase 2, G y H: las neoplasias previas no son un criterio de exclusión.

8. Participantes con enfermedad del tracto gastrointestinal (o vómitos o diarrea no controlados) que puedan interferir con la absorción de eltanexor (o ASTX727 en la Parte G).

9. Afecciones psiquiátricas o médicas graves que, en opinión del investigador, puedan interferir con el tratamiento, la adherencia o la capacidad de dar el consentimiento.

10. Participantes que no estén dispuestos a cumplir con el protocolo, incluidos los requerimientos de biopsias y recolección de muestras necesarias para medir la enfermedad.

CRITERIOS DE EXCLUSIÓN ESPECÍFICOS DE LA INDICACIÓN

Mieloma Múltiple Recidivante/Refractario (RRMM) (Partes A1, A2 y B - Completadas):

11. Tiempo transcurrido desde la última terapia previa para el tratamiento del RRMM:

1. Radioterapia, quimioterapia, inmunoterapia o cualquier otra terapia contra el cáncer, incluida la terapia contra el cáncer en investigación, ≤ 2 semanas antes del C1D1.

2. Se permiten los esteroides paliativos para los síntomas relacionados con la enfermedad hasta 3 días antes del C1D1.

3. Los participantes deben haber recuperado o estabilizado (≤ Grado 1 o a su estado basal) las toxicidades relacionadas con su tratamiento previo, excepto la alopecia.

12. Participantes con enfermedad activa de injerto contra huésped después del trasplante de células madre alogénicas. Deben haber transcurrido al menos 3 meses desde la finalización del trasplante de células madre alogénicas.

13. Neuropatía periférica de Grado > 2 o neuropatía periférica de Grado 2 con dolor dentro de las 2 semanas anteriores al C1D1.

Cáncer Colorrectal Recidivante/Refractario (Parte C - Completada):

14. Radioterapia, quimioterapia o cualquier otra terapia contra el cáncer, incluida la terapia contra el cáncer en investigación, dentro de las 2 semanas anteriores al cribado. Los participantes deben haber recuperado las toxicidades clínicamente significativas. El sitio de irradiación debe mostrar evidencia de enfermedad progresiva (nuevas lesiones o aumento del tamaño de la lesión) si este es el único sitio de la enfermedad.

15. Participantes que han sido tratados con su quimioterapia o fármacos de investigación más recientes ≤ 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, y/o que presenten toxicidades agudas debido a la quimioterapia y/o radioterapia previas que no se hayan resuelto a un Grado 0 o Grado 1 según NCI CTCAE v4.03, con la excepción de la alopecia inducida por la quimioterapia y la neuropatía periférica de Grado 2.

Cáncer de Próstata Metastásico Recidivante/Refractario Resistente a la Castración (Partes D y E - Completadas):

16. Participantes que han sido tratados con su quimioterapia o fármacos de investigación más recientes ≤ 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio, y/o que presenten toxicidades agudas debido a la quimioterapia y/o radioterapia previas que no se hayan resuelto a un Grado 0 o Grado 1 según NCI CTCAE v4.03, con la excepción de la alopecia inducida por la quimioterapia y la neuropatía periférica de Grado 2.

17. Inicio de la terapia con bisfosfonatos o ajuste de la dosis/régimen de bisfosfonatos dentro de los 30 días anteriores al C1D1. Los participantes que estén en un régimen estable de bisfosfonatos o denosumab son elegibles y pueden continuar.

Síndrome Mielodisplásico de Alto Riesgo (Parte F Fase 2):

18. Síndrome mielodisplásico de muy bajo o bajo riesgo según IPSS-R.

19. Evidencia de transformación a leucemia mieloide aguda (LMA) según la Organización Mundial de la Salud (OMS) (≥ 20% de blastos en la médula ósea o sangre periférica).

20. Participantes que tengan un peso corporal significativamente inferior al ideal, según el criterio del investigador.

21. Cualquier enfermedad de injerto contra huésped (EICH) grave o disfunción orgánica, que, en opinión del investigador, pueda comprometer la seguridad del participante.

Síndrome Mielodisplásico de Riesgo Intermedio/Alto de Nueva Aparición (Parte G):

22. Síndrome mielodisplásico de muy bajo o bajo riesgo según IPSS-R.

23. Evidencia de transformación a LMA según la OMS (≥ 20% de blastos en la médula ósea o sangre periférica).

Terapia de Mantenimiento de LMA (Post-trasplante alogénico de células madre) (Parte H):

24. Uso de cualquier terapia de mantenimiento contra el cáncer después del trasplante alogénico de células madre y antes de iniciar el tratamiento del estudio.

25. EICH activa de Grado 2 o superior.

26. Uso concurrente de corticosteroides equivalentes a prednisona a una dosis > 0,5 mg/kg.