Estudio de fase I de VXM01 en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con metástasis hepáticas.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado, incluyendo la biopsia de metástasis hepática, firmado y fechado.

2. Cáncer colorrectal confirmado histológica o citológicamente, excluyendo los tumores primarios de origen apendicular (los participantes son elegibles para participar independientemente del estado de mutación del gen homólogo del oncogén del sarcoma de rata de Kirsten [KRAS]).

3. Pacientes de ambos sexos que deben ser postmenopáusicos durante al menos 2 años o estar quirúrgicamente esterilizados.

4. Cáncer colorrectal metastásico confirmado (estadio IV).

5. Presencia de metástasis hepáticas no resecables.

• Accesibilidad de las metástasis hepáticas adecuada para la toma de muestras para biopsia.
• Parámetros de coagulación adecuados, incluyendo un recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3.
• Ausencia de medicación concomitante que pueda representar una contraindicación para la biopsia (por ejemplo, fármacos antiplaquetarios, incluyendo aspirina, ticlopidina, clopidogrel, antagonistas del receptor IIb/IIIa, antiinflamatorios no esteroideos [AINE] y anticoagulantes antagonistas de la vitamina K).

6. El participante ha recibido terapia de primera línea basada en irinotecán u oxaliplatino, con o sin combinación con un anticuerpo dirigido para la enfermedad metastásica, y a) ha experimentado progresión radiográfica de la enfermedad durante la terapia de primera línea, o b) ha experimentado progresión radiográfica de la enfermedad ≤ 6 meses después de la última dosis de la terapia de primera línea, o c) ha interrumpido parte o la totalidad de la terapia de primera línea debido a toxicidad y ha experimentado progresión radiográfica de la enfermedad ≤ 6 meses después de la última dosis de la terapia de primera línea.

7. Haber recibido un máximo de 3 regímenes de terapia sistémica previos para la enfermedad metastásica.

8. Enfermedad medible o no medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos, Versión 1.1 (RECIST v. 1.1).

9. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-2.

10. Esperanza de vida > 3 meses.

11. Función renal, hepática y de la médula ósea adecuada.

12. Leucocitos ≥ 4,0 x 109 / L.

13. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1.500/mm3.

14. Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm3.

15. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (puede ser después de una transfusión).

16. Relación normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5.

17. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).

18. Bilirrubina ≤ 1,5 veces el LSN.

19. ALT y AST ≤ 2,5 veces el LSN.

20. Creatinina ≤ 2,0 mg/dL.

21. Proteinuria ≤ 1+ en la tira reactiva de orina O ≤ 1 g en la recolección de orina de 24 horas.

22. Pacientes que sean capaces de comprender la naturaleza y el propósito del estudio, incluyendo los posibles riesgos, que estén dispuestos a cumplir con los requisitos y a proporcionar su consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento concomitante con terapia antiangiogénica antes de la progresión de la enfermedad.

2. Tratamiento en cualquier otro ensayo clínico dentro de los 30 días antes del cribado.

3. Bypass gástrico.

4. Ileostomía.

5. Otra alteración anatómica del tracto gastrointestinal que interfiera con el tránsito gastrointestinal, excepto colostomía o bypass de colon.

6. Metástasis del SNC no tratadas. Los participantes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si están clínicamente estables con respecto a la función neurológica, sin esteroides después de la irradiación craneal que finalizó al menos 2 semanas antes de la aleatorización, o después de la resección quirúrgica realizada al menos 28 días antes de la aleatorización. No hay evidencia de un grado mayor o igual a 1 de hemorragia del SNC basado en la resonancia magnética (RM) o la tomografía computarizada (TC) intravenosa (IV) pretratamiento.

7. Lesión o cirugía traumática significativa en las últimas 4 semanas.

8. Accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio o hemorragia subaracnoidea en los últimos 6 meses.

9. Otras neoplasias en los últimos 5 años, excepto el carcinoma in situ del cuello uterino y/o el carcinoma basocelular de la piel y/o el carcinoma endometrial temprano, que hayan sido tratados adecuadamente.

10. Neuropatía sensorial o motora preexistente ≥ grado 2.

11. Antecedentes o evidencia de enfermedad del SNC (por ejemplo, convulsiones no controladas) según el examen neurológico, a menos que se trate adecuadamente con terapia médica estándar.

12. Antecedentes o evidencia de trastornos trombóticos o hemorrágicos, incluyendo hemorragia intracraneal.

13. Hipertensión no controlada (es decir, presión arterial > 160/100 mm Hg).

14. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

• Infarto de miocardio o angina inestable en los últimos 6 meses.
• Insuficiencia cardíaca congestiva clase III-IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York.
• Arritmia cardíaca mal controlada a pesar de la medicación, excepto la fibrilación auricular con ritmo controlado.

15. Enfermedad vascular periférica ≥ grado 3 (es decir, sintomática e interfiriendo con las actividades de la vida diaria que requiere reparación o revisión).

16. Positivo para anticuerpos anti-tifoides IgG/IgM según la prueba in situ el día 0.

17. Hemoptisis dentro de los 6 meses antes de la aleatorización.

18. Várices esofágicas.

19. Hemorragia gastrointestinal superior o inferior dentro de los 6 meses antes de la aleatorización.

20. Herida que no cicatriza, cicatrización incompleta de la herida, fractura ósea o cualquier antecedente de úlceras gastrointestinales dentro de los tres años antes de la inclusión, o gastroscopia positiva dentro de los 3 meses antes de la inclusión.

21. Fístula gastrointestinal.

22. Terapia trombolítica dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización.

23. Presencia de cualquier infección sistémica aguda o crónica.

24. Procedimientos quirúrgicos mayores o biopsia abierta dentro de las 4 semanas antes de la aleatorización.

25. Terapia concurrente crónica dentro de las 2 semanas antes y durante el período de tratamiento inicial (día 1 al día 7):

• Corticosteroides (excepto esteroides para insuficiencia suprarrenal o profilaxis de la emesis hasta una dosis diaria de 4 mg) o agentes inmunosupresores.
• Antibióticos.
• Bevacizumab o cualquier otro tratamiento antiangiogénico.

26. Presencia de bacterias gramnegativas multirresistentes a múltiples fármacos.

27. Antecedentes de otras enfermedades, disfunción metabólica, hallazgos en el examen físico o hallazgos en pruebas de laboratorio que sugieran razonablemente una enfermedad o condición que contraindique el uso de un fármaco en investigación o que pueda afectar la interpretación de los resultados del estudio o poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

28. Mujeres en edad fértil.