Evaluación de la seguridad y la actividad de un anticuerpo anti-PDL1 (DURVALUMAB) en combinación con un inhibidor de la tirosina quinasa del receptor 1 del factor estimulante de colonias de macrófagos (CSF-1R) (PEXIDARTINIB) en pacientes con cáncer de páncreas o cáncer colorrectal metastásico/avanzado.

Criterios de inclusión:

• Pacientes de ambos sexos, mayores o iguales a 18 años, en el momento de la firma del consentimiento informado.
• Adenocarcinoma de páncreas o colorrectal, en estadio avanzado o metastásico, confirmado histológicamente.
• Terapia previa para la enfermedad metastásica/avanzada. Para el adenocarcinoma ductal pancreático (ADCP), tratamiento con al menos una línea previa de quimioterapia. Para el cáncer colorrectal (CCR), tratamiento con al menos una línea previa de terapia.
• Disponibilidad de una muestra tumoral representativa en bloques de parafina (preferiblemente) o al menos 20 portaobjetos sin teñir o una biopsia tumoral fresca* antes del C1D1, con un informe de patología asociado. *: Si no hay material de archivo disponible, se debe realizar una biopsia tumoral después del consentimiento del paciente.
• Parte de extensión: los pacientes que se incluirán en esta parte del estudio deben tener enfermedad susceptible de biopsia (es decir, al menos una lesión con un diámetro de al menos 10 mm, visible mediante pruebas de imagen y accesible para la toma de muestras percutáneas o endoscópicas).
• Al menos una lesión medible según RECIST 1.1.
• ECOG PS 0-1.
• Puntuación de Royal Marsden de 0 o 1.
• Función orgánica y de la médula ósea adecuada, según se define a continuación, basada en los registros médicos y según los análisis de laboratorio realizados dentro de las 72 horas antes del C1D1 (hemoglobina ≥ 10,0 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L; recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 109/L, creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN y CL > 60 mL/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault, o MDRD para pacientes mayores de 65 años (Apéndice 7: cálculo de la depuración de creatinina), AST y ALT ≤ LSN, bilirrubina sérica ≤ LSN (en ausencia de síndrome de Gilbert), INR o TP ≤ 1,5 × LSN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el INR/TP o el TTP estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes, TTP ≤ 1,5 × LSN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP o el TTP estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes, niveles séricos de potasio, magnesio y calcio (altos o bajos) ≤ Grado 1.
• Período de eliminación mínimo para el tratamiento previo (tiempo mínimo requerido desde el tratamiento previo hasta el C1D1 de este estudio): quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia > 14 días; medicación inmunosupresora > 28 días, con las excepciones de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente; vacunación atenuada viva > 30 días; inductores o inhibidores potentes de CYP3A4 > 14 días; procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta (excluyendo la resección de cáncer de piel y la biopsia tumoral de cribado) o lesión traumática significativa > 14 días (la herida debe estar curada).
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 72 horas antes del C1D1 y deben aceptar utilizar 2 métodos anticonceptivos eficaces desde el momento de la prueba de embarazo negativa hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los métodos anticonceptivos eficaces incluyen la abstinencia, los anticonceptivos hormonales en combinación con un método de barrera o un método de doble barrera. Se pueden incluir mujeres que no estén en edad fértil si están quirúrgicamente esterilizadas o han tenido la menopausia durante ≥ 1 año.
• Los hombres fértiles deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• El paciente debe comprender, firmar y fechar el formulario de consentimiento informado por escrito antes de realizar cualquier procedimiento específico del protocolo. El paciente debe ser capaz y estar dispuesto a cumplir con las visitas y los procedimientos del estudio según lo establecido en el protocolo.
• Los pacientes deben estar cubiertos por un seguro médico.

Criterios de exclusión:

• Enfermedad cancerosa que se considere curable con cirugía o radioterapia.
• Terapia previa con inhibidores específicos de CTLA-4, CSF1, CSF1-R, PD-1 y/o PD-L1.
• Toxicidades significativas persistentes relacionadas con tratamientos previos, es decir, ≥ Grado 2 AE según CTCAE V4, excepto alopecia y valores biológicos definidos en los criterios de inclusión.
• Antecedentes de cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario de Grado ≥ 3 mientras se recibía cualquier agente inmunoterapéutico previo.
• Incapacidad para tomar medicamentos por vía oral (es decir, para tragar cápsulas de Pexidartinib) o náuseas y vómitos significativos, malabsorción, derivación biliar externa o resección intestinal significativa que impida una absorción adecuada de los medicamentos orales.
• Hipersensibilidad a la sustancia activa o al excipiente o a otro anticuerpo monoclonal humanizado (se permite un antecedente de reacción de hipersensibilidad a cetuximab, pero el paciente debe ser monitorizado de cerca para detectar reacciones relacionadas con la infusión).
• Metástasis cerebrales o parenquimatosas leptomeningeas sintomáticas o activas. Se pueden incluir pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente (ya sea por cirugía, radioterapia o radiocirugía) si están estables, sin esteroides, según se observa en las pruebas de imagen y clínicamente, durante al menos 4 semanas.
• Enfermedad o afección médica activa o previa enumerada a continuación: enfermedad autoinmune documentada en los últimos 2 años, excepto hipotiroidismo autoinmune con una dosis estable de suplemento de hormona tiroidea y pacientes con diabetes mellitus tipo 1 con una dosis estable de insulina. NOTA: los sujetos con vitíligo, enfermedad de Graves o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) no están excluidos; intervalo QT medio corregido para la frecuencia cardíaca (QTc) ≥ 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fredericia; enfermedad cardíaca clínicamente significativa o insuficiencia cardíaca congestiva > clase 2 de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA). Los pacientes no deben tener angina inestable (síntomas anginosos en reposo) o angina de inicio reciente en los últimos 3 meses o infarto de miocardio en los últimos 6 meses; enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa); inmunodeficiencia primaria; trasplante de órganos alogénico; diagnóstico clínico conocido de tuberculosis; cualquier enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, úlcera péptica o gastritis activa, diátesis hemorrágica activa, incluyendo cualquier sujeto con evidencia de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); cualquier enfermedad psiquiátrica/situación social que limite el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometa la capacidad del sujeto para dar el consentimiento informado por escrito; malignidad secundaria activa, a menos que la malignidad no se espere que interfiera con la evaluación de la seguridad y sea aprobada por el patrocinador. Ejemplos de esto incluyen carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel, carcinoma in situ del cuello uterino y elevación aislada del antígeno prostático específico. Los pacientes con una malignidad previa tratada por completo y sin evidencia de enfermedad durante ≥ 2 años son elegibles; enfermedades hepatobiliares, incluyendo enfermedades del tracto biliar, hepatitis autoinmune, inflamación, fibrosis, cirrosis del hígado causada por razones virales, alcohólicas o genéticas. Se permite la enfermedad de Gilbert si la bilirrubina total es ≤ 1,5 × LSN.
• Necesidad de las siguientes medicaciones/intervenciones concomitantes que no estén permitidas durante el período de tratamiento del estudio: cualquier terapia antitumoral de investigación además de las terapias especificadas en el protocolo; cualquier quimioterapia, radioterapia (excepto radioterapia paliativa en una lesión no objetivo después de la discusión con el patrocinador), inmunoterapia, terapia biológica u hormonal para el tratamiento del cáncer, además de cualquier terapia que se indique en el protocolo; medicamentos inmunosupresores, incluyendo, entre otros, corticosteroides sistémicos a dosis superiores a 10 mg/día de prednisona o equivalente, metotrexato, azatioprina y bloqueadores del TNF-α. El uso de medicamentos inmunosupresores para el manejo de los eventos adversos relacionados con el producto de investigación o en sujetos con alergias al contraste es aceptable; vacunas atenuadas vivas; inhibidores y inductores potentes de CYP3A4; cirugía mayor.
• Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia.