Estudio que evalúa la actividad de terapias dirigidas, seleccionadas en función de las alteraciones genómicas, en tipos de tumores específicos.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con un diagnóstico histológico o citológico confirmado de uno de los siguientes tipos de tumores, cuyo estado haya progresado tras una línea de terapia estándar y/o para los cuales no exista un tratamiento estándar disponible que haya demostrado prolongar la supervivencia:

1. Cáncer de pulmón no microcítico

2. Carcinoma urotelial

3. Cánceres gastrointestinales no relacionados con el colon (incluidos los tumores hepatobiliares, pancreáticos y gastroesofágicos)

4. Cánceres de la vía aerodigestiva superior (incluidos los tumores de labio, lengua, glándula salival, encías, cavidad oral, boca, amígdalas, orofaringe, nasofaringe, cavidad nasal, seno paranasal y laringe)

2. Los pacientes deben tener una alteración genómica predefinida que pueda ser tratada con cualquiera de los agentes dirigidos aprobados por la FDA utilizados en este estudio.

3. Enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) v1.1.

4. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

5. Edad mayor o igual a 18 años.

6. Función hematológica adecuada, definida como:

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500/μL
• Plaquetas ≥75.000/μL

7. Función hepática adecuada, definida como:

• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o ≤ 5,0 veces el LSN si hay metástasis hepáticas
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN (a menos que el paciente tenga una elevación de la bilirrubina de grado 1 debido a la enfermedad de Gilbert o un síndrome similar que implique una conjugación lenta de la bilirrubina)

8. Función renal adecuada, definida como creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad O aclaramiento de creatinina medido o calculado ≥ 50 ml/min para pacientes con niveles de creatinina mayores o iguales a 1,5 veces el límite superior de la normalidad.

9. Se permitirá que los pacientes que estén recibiendo tratamiento con un agente como la warfarina o la heparina reciban regorafenib o afatinib, siempre y cuando la dosis de su medicamento y el INR/TPT sean estables. Es obligatorio un control estrecho si el paciente está recibiendo anticoagulantes. Si los valores están por encima del rango terapéutico, las dosis de los anticoagulantes deben modificarse y las evaluaciones deben repetirse hasta que se estabilicen.

10. Se requiere que los pacientes varones con parejas femeninas en edad fértil y las pacientes mujeres en edad fértil utilicen dos métodos anticonceptivos aceptables, incluido un método de barrera, durante su participación en el estudio y durante 90 días después de la última dosis del fármaco o fármacos del estudio. Los pacientes varones también deben abstenerse de donar esperma durante su participación en el estudio y durante 90 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

11. Disposición y capacidad para cumplir con los procedimientos del estudio y de seguimiento.

12. Capacidad para comprender la naturaleza de este estudio y dar su consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

1. Dos o más regímenes de quimioterapia previos en el entorno metastásico.

2. Quimioterapia más reciente ≤ 3 semanas y > efectos secundarios relacionados con la quimioterapia de grado 1, con la excepción de la neuropatía (> grado 2 excluido) y la alopecia.

3. Uso de un fármaco del estudio o terapia dirigida ≤ 21 días o 5 vidas medias (lo que sea más corto) antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Para los fármacos del estudio para los cuales 5 vidas medias es ≤ 21 días, se requiere un mínimo de 10 días entre la interrupción del fármaco del estudio y la administración del tratamiento del estudio.

4. Radioterapia de campo amplio (incluidos los radioisótopos terapéuticos, como el estroncio 89) administrada ≤ 28 días o radiación de campo limitado para paliación ≤ 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio o que no se haya recuperado de los efectos secundarios de dicha terapia.

5. Procedimientos quirúrgicos mayores ≤ 28 días antes del inicio del fármaco del estudio, o procedimientos quirúrgicos menores ≤ 7 días. No se requiere tiempo de espera después de la colocación de un puerto-a-catéter.

6. Metástasis cerebrales no tratadas previamente. Los pacientes que hayan recibido radiación o cirugía para metástasis cerebrales son elegibles si la terapia se completó al menos 2 semanas antes de la inclusión en el estudio y no hay evidencia de progresión de la enfermedad del sistema nervioso central, síntomas neurológicos leves y no se requiere terapia crónica con corticosteroides. Los anticonvulsivos que inducen enzimas están contraindicados.

7. Embarazo o lactancia.

8. Enfermedad hepática, renal o pancreática aguda o crónica.

9. Presencia de enfermedad gastrointestinal activa u otra condición que interfiera significativamente con la absorción, distribución, metabolismo o excreción de la terapia oral.

10. Cualquiera de las siguientes enfermedades cardíacas actualmente o en los últimos 6 meses:

• Angina de pecho inestable
• Insuficiencia cardíaca congestiva (Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) ≥ Grado 2)
• Infarto de miocardio agudo
• Alteración de la conducción no controlada con marcapasos o medicación
• Arritmias ventriculares o supraventriculares significativas (los pacientes con fibrilación auricular crónica con ritmo controlado en ausencia de otras anomalías cardíacas son elegibles)
• Enfermedad valvular con compromiso significativo de la función cardíaca

11. Hipertensión no controlada.

12. Eventos trombóticos, embólicos, venosos o arteriales, como accidente cerebrovascular (incluidos los accidentes isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento.

13. Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía; cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ Grado 3 de la NCI CTCAE dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento.

14. Para pacientes que reciben solo cabozantinib: No se debe administrar cabozantinib a pacientes que tengan un alto riesgo o estén en alto riesgo de hemorragia grave. Los ejemplos incluyen:

1. El paciente tiene evidencia radiográfica de lesión(es) pulmonar(es) cavitante(s).

2. El paciente tiene un tumor que invade o encasqueta cualquier vaso sanguíneo importante.

3. El paciente ha tenido hemoptisis de ≥ 0,5 cucharaditas (2,5 ml) de sangre roja dentro de los 3 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

4. El paciente ha experimentado sangrado gastrointestinal clínicamente significativo dentro de los 6 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

5. El paciente ha experimentado cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar dentro de los 3 meses previos a la primera dosis del tratamiento del estudio.

15. Para pacientes que reciben solo cabozantinib: No se debe administrar cabozantinib a pacientes que tengan un alto riesgo o estén en alto riesgo de perforación o fístula:

1. El paciente tiene evidencia de un tumor que invade el tracto gastrointestinal, úlcera péptica activa, enfermedad inflamatoria intestinal (por ejemplo, enfermedad de Crohn), diverticulitis, colecistitis, colangitis sintomática o apendicitis, pancreatitis aguda, obstrucción aguda del conducto pancreático o conducto biliar común, o obstrucción de la salida gástrica.

2. Fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal o absceso intraabdominal dentro de los 6 meses previos a la primera dosis. Nota: Se debe confirmar la curación completa de un absceso intraabdominal antes de la primera dosis.

3. El paciente tiene una fístula preexistente en el área de la cabeza y el cuello. Nota: Las áreas de tratamiento deben estar curadas y sin secuelas de la radioterapia previa que predispondrían a la formación de fístulas.

4. El paciente tiene osteonecrosis preexistente de la mandíbula.

16. Anticoagulación concomitante con dosis terapéuticas de anticoagulantes orales o inhibidores de las plaquetas. [Pacientes que reciben solo cabozantinib]

17. Nota: Se permite el uso de aspirina en dosis bajas para la cardioprotección (según las pautas locales aplicables), warfarina en dosis bajas (< 1 mg/día) y heparinas de bajo peso molecular (HBPM) en dosis bajas. Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos sin evidencia radiográfica de metástasis cerebrales, que estén recibiendo una dosis estable de HBPM durante al menos 12 semanas antes de la aleatorización y que no hayan tenido complicaciones de un evento tromboembólico o del régimen de anticoagulación. Presencia de una herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea.

18. Pacientes con feocromocitoma.

19. Infección activa grave en el momento del tratamiento, u otra condición médica subyacente grave que impida la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del protocolo.

20. Diagnóstico conocido de virus de la inmunodeficiencia humana, hepatitis B o hepatitis C.

21. Presencia de otros cánceres activos a menos que sean de crecimiento lento y no requieran tratamiento. Los pacientes con cáncer en estadio I que hayan recibido un tratamiento local definitivo y que se considere que es poco probable que reaparezcan son elegibles. Todos los pacientes con carcinoma in situ previamente tratado son elegibles, así como los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma.

22. Condiciones psicológicas, familiares, sociales o geográficas que no permitan el cumplimiento del protocolo.