Estudio de azacitidina y durvalumab en tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión:

• Capacidad para proporcionar consentimiento informado por escrito.
• Edad ≥18 años o ≥20 años para participantes japoneses.
• Estado funcional según la Escala de ECOG de 0 o 1.
• Esperanza de vida de ≥12 semanas.
• Presentar un cáncer sólido localmente avanzado o metastásico, confirmado histológica o citológicamente, que sea incurable y que haya (a) fallado un tratamiento estándar previo, (b) para el cual no exista un tratamiento estándar, o (c) para el cual el tratamiento estándar no se considere apropiado por el paciente y el médico tratante.
• Presentar una de las siguientes indicaciones de tumores sólidos avanzados (irresecables y/o metastásicos):

• Carcinoma colorrectal con microsatélites estables (MSS-CRC).
• Cáncer epitelial ovárico de tipo II resistente al platino (PR-OC).
• Cáncer de mama positivo para receptores de estrógeno y negativo para HER2 (ER+/HER2- BC).
• Se considerarán los siguientes aspectos con respecto a los regímenes de tratamiento previos:

• MSS-CRC: debe haber presentado progresión o ser intolerante a 5-FU, irinotecán, oxaliplatino y anticuerpos monoclonales (mAb) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) en pacientes con tumores RAS de tipo salvaje, en un entorno recurrente/metastásico.
• PR-OC: debe haber presentado progresión tras al menos 1, máximo de 2 líneas de agentes citotóxicos en el entorno de enfermedad resistente al platino.
• ER+/HER2- BC: debe haber presentado progresión tras al menos 2, máximo de 5 líneas de agentes citotóxicos en un entorno recurrente/metastásico.
• Función orgánica y de médula ósea normal adecuada.
• Disposición y capacidad para cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluyendo la administración del tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• Al menos una lesión medible según RECIST v1.1.
• Al menos una lesión accesible de forma segura para la biopsia.
• Disposición para proporcionar tejido de una biopsia de núcleo o escisional de una lesión tumoral obtenida recientemente.
• Consentimiento para proporcionar tejido tumoral de archivo (muestras iniciales y posteriores de biopsia tumoral, si es posible) para estudios correlativos de biomarcadores, si está disponible.
• Las mujeres en edad fértil1 deben tener dos pruebas de embarazo negativas, según lo verifique el investigador, antes de comenzar cualquier terapia con el producto de investigación.
• Las mujeres en edad fértil que sean sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben aceptar practicar la abstinencia total o utilizar al menos dos métodos anticonceptivos eficaces durante el período definido en el estudio.
• Los hombres no esterilizados que sean sexualmente activos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar utilizar al menos dos métodos anticonceptivos eficaces durante el período definido en el estudio.

Criterios de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio o inscripción previa en el presente estudio.
• Participación en otro estudio clínico con un producto de investigación durante los últimos 28 días o 5 vidas medias antes del día 1 del estudio. Se permite la inscripción concurrente en un estudio clínico observacional (no intervencional) o en el período de seguimiento de un estudio intervencional.
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluyendo durvalumab. Se permiten los agentes anti-CTLA4 previos. Se permite la terapia previa con agentes coestimulantes de las células T (por ejemplo, anticuerpo anti-CD137, anticuerpo anti-OX40).
• Terapia previa con CC-486, azacitidina, decitabina o cualquier otro agente hipometilante.
• Antecedentes de otra neoplasia primaria con excepciones.
• Administración de la última dosis de terapia antitumoral (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente de investigación) ≤28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio (y dentro de las 6 semanas para nitrosourea o mitomicina C).
• Intervalo QTc medio corregido para la frecuencia cardíaca ≥470 ms.
• Uso actual o previo de medicación inmunosupresora dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con excepciones.
• Cualquier toxicidad no resuelta de grado 2 CTCAE de la terapia antitumoral previa.
• Cualquier evento adverso relacionado con el sistema inmunitario previo de grado ≥3 (irAE) mientras se recibía cualquier agente de inmunoterapia previo, o cualquier irAE no resuelto >grado 1, con la excepción de la endocrinopatía crónica que esté estable con terapia de reemplazo hormonal.
• Enfermedad autoinmune activa o previa documentada en los últimos 2 años.
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa documentada (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
• Antecedentes de trasplante de órganos alogénico.
• Antecedentes de hipersensibilidad a las formulaciones del fármaco del estudio, incluyendo azacitidina, manitol o durvalumab, sus componentes, o a cualquier otro anticuerpo monoclonal humanizado.
• Enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica o gastritis activa, diátesis hemorrágica activa, incluyendo cualquier paciente con evidencia conocida de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del paciente para dar consentimiento informado por escrito.
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Administración de una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días anteriores a la inclusión en el estudio o dentro de los 30 días de los productos de investigación.
• Pacientes mujeres embarazadas, en período de lactancia o pacientes hombres o mujeres en edad fértil que no estén utilizando un método anticonceptivo eficaz.
• Síndrome del intestino irritable u otras afecciones crónicas graves del tracto gastrointestinal asociadas con diarrea en los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento, y/o antecedentes de gastrectomía previa o resección del intestino superior, o cualquier otro trastorno o defecto gastrointestinal que interfiera con la absorción, distribución, metabolismo o excreción del producto de investigación y/o que predisponga al paciente a un mayor riesgo de toxicidad gastrointestinal.
• Enfermedad metastásica del sistema nervioso central (SNC) no tratada, enfermedad leptomeningea o compresión de la médula espinal.
• Pacientes con convulsiones no controladas.
• Cualquier quimioterapia, inmunoterapia o terapia biológica u hormonal concurrente para el tratamiento del cáncer, con la excepción de los pacientes que reciben terapia endocrina adyuvante por antecedentes de cáncer de mama no invasivo.
• Cirugía mayor dentro de los 28 días anteriores al día 1 del estudio o que aún se esté recuperando de una cirugía previa.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, interfiera con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Pacientes que estén encarcelados involuntariamente o que no puedan proporcionar consentimiento de forma voluntaria o que no puedan cumplir con los procedimientos del protocolo.