Estudio de fase I con pembrolizumab en combinación con radioterapia estereotáctica para el tratamiento de metástasis hepáticas de cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

• Disposición y capacidad para proporcionar el consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Ser \>/= 18 años de edad en el momento de la firma del consentimiento.
• Tener un diagnóstico de cáncer colorrectal metastásico confirmado histológicamente en el hígado (sin otros sitios de enfermedad metastásica).

• La confirmación histológica de un tumor primario colorrectal es aceptable si se acompaña de evidencia radiográfica de enfermedad metastásica.
• El tumor debe ser de reparación de errores de emparejamiento (MMR) competente, según lo determinado por inestabilidad de microsatélites o inmunohistoquímica para las proteínas de MMR.

• La prueba de inestabilidad de microsatélites debe ser estable o de baja inestabilidad (MSI-H o MSS).
• O la inmunohistoquímica para las proteínas de MMR debe demostrar proteínas de MMR intactas.
• El participante debe ser candidato para SBRT en al menos una lesión intrahepática. No hay límite en el número de lesiones intrahepáticas que pueda tener el paciente.
• El participante debe ser un candidato quirúrgico con el objetivo terapéutico de erradicar toda la enfermedad conocida con una cirugía adicional. Se permite la embolización venosa portal para garantizar la resectabilidad.
• Se permite la resección previa de enfermedad metastásica extrahepática si se completó hace más de 12 meses antes de la inclusión en el estudio y ahora se ha encontrado una nueva enfermedad extrahepática.
• Tener enfermedad medible según RECIST 1.1.
• Tejido de cáncer colorrectal fresco o archivado, preferiblemente de un sitio metastásico hepático. El tejido archivado es aceptable para la inclusión en este estudio. Los participantes que no tengan tejido archivado disponible no necesitan someterse a una nueva biopsia únicamente con el propósito de este estudio.
• Los participantes deben haber recibido al menos una línea previa de quimioterapia, incluida una terapia sistémica basada en irinotecán u oxaliplatino-fluoropirimidina para el cáncer colorrectal.
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la Escala de Rendimiento de ECOG.
• Demostrar una función orgánica adecuada, según se define en la Tabla 1. Estos análisis deben repetirse si no se completan dentro de los 10 días posteriores al inicio del tratamiento con SBRT.
• Las participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en orina o suero dentro de los 10 días posteriores al inicio del SBRT. Si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Las participantes en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar 2 métodos de anticoncepción o estar quirúrgicamente esterilizadas, o abstenerse de la actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la medicación del estudio (Sección de referencia 5.7.2). Las participantes en edad fértil son aquellas que no han sido quirúrgicamente esterilizadas o que no han tenido la menstruación ausente durante más de 1 año.
• El participante masculino debe aceptar utilizar un método de anticoncepción adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterios de exclusión:

• Participación actual y recepción de la terapia del estudio o participación previa en un estudio de un agente de investigación y recepción de la terapia del estudio o uso de un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores al inicio del SBRT.
• Anticuerpo monoclonal (mAb) antitumoral previo dentro de las 4 semanas previas al día 1 del estudio (primer día del tratamiento con SBRT) o que no se haya recuperado (es decir, < Grado 1 o en la línea de base) de los eventos adversos debido a los agentes administrados hace más de 4 semanas.
• Quimioterapia previa, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 2 semanas previas al día 1 del estudio o que no se haya recuperado (es decir, < Grado 1 o en la línea de base) de los eventos adversos debido a un agente administrado previamente. La radioterapia previa en el hígado no está permitida.

• Los participantes con < Grado 2 de neuropatía son una excepción a este criterio y pueden ser elegibles para el estudio.
• Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• El participante tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia sistémica con esteroides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos al inicio del SBRT.
• El participante tiene antecedentes conocidos de TB activa (Bacillus Tuberculosis).
• Hipersensibilidad al pembrolizumab o a cualquiera de sus excipientes.
• El participante ha recibido previamente un anticuerpo monoclonal (mAb) antitumoral dentro de las 4 semanas previas al día 1 del estudio (primer día del tratamiento con SBRT) o que no se haya recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o en la línea de base) de los eventos adversos debido a los agentes administrados hace más de 4 semanas.
• El participante ha recibido previamente quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 2 semanas previas al día 1 del estudio o que no se haya recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o en la línea de base) de los eventos adversos debido a un agente administrado previamente. La radioterapia previa en el hígado no está permitida. (Notas: Los participantes con ≤ Grado 2 de neuropatía son una excepción a este criterio y pueden ser elegibles para el estudio. Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia).
• El participante tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer cervical in situ.
• El participante tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o metástasis carcinomatosas en el SNC. Los participantes con metástasis cerebrales previamente resecadas pueden participar siempre que hayan transcurrido al menos 6 meses y no se haya identificado progresión del SNC.
• El participante tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• El participante tiene antecedentes conocidos de, o cualquier evidencia de, neumonitis no infecciosa activa.
• El participante tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• El participante tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del participante durante toda la duración del ensayo o no sea lo mejor para el participante, en opinión del investigador tratante.
• El participante tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• El participante está embarazada o amamantando, o espera concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• El participante ha recibido previamente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
• El participante tiene antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos anti-VIH 1/2).
• El participante tiene antecedentes conocidos de hepatitis B activa (por ejemplo, HBsAg reactivo) o hepatitis C (por ejemplo, se detecta ARN de VHC [cualitativo o cuantitativo]).
• El participante ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos al inicio previsto de la terapia del estudio.