Seguridad y eficacia de la administración intraarterial e intratumoral de Ad-p53 con capecitabina (Xeloda) o anti-PD-1 en metástasis hepáticas de tumores sólidos y cáncer recurrente de células escamosas de cabeza y cuello.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado.

2. Pacientes de ambos sexos, mayores de 18 años, que acepten utilizar métodos anticonceptivos de barrera durante todo el estudio. Las mujeres en edad fértil deben presentar un resultado negativo en las pruebas de embarazo y no deben estar amamantando durante el estudio.

3. Tumores sólidos o carcinoma hepatocelular confirmados histológica o citológicamente con progresión de la enfermedad conocida.

4. Cada paciente incluido en el estudio debe presentar una enfermedad que pueda ser evaluada para determinar la respuesta utilizando los criterios RECIST 1.1, con un tamaño mínimo de 1 cm mediante TC/RM o examen físico.

5. Los pacientes con carcinoma en el Grupo A o Grupo B deben haber recibido al menos un régimen previo de terapia antitumoral sistémica estándar para su enfermedad metastásica y haber experimentado progresión tumoral dentro de los 3 meses posteriores a la última administración de la terapia o haber presentado toxicidad inaceptable a estos tratamientos.

6. Los sujetos en el Grupo A y Grupo B deben presentar evidencia medible en la TC de metástasis hepáticas o lesiones hepáticas que no puedan ser tratadas mediante resección quirúrgica o ablación local, según lo determine un especialista en hepatobilia.

7. Los diámetros tumorales máximos para cada cohorte, tanto en el Grupo A como en el Grupo B, deben alcanzar una dosis de aproximadamente 1x1011 partículas virales (vp)/cm3 del volumen tumoral (ver Tabla 1). Consulte la tabla para calcular el volumen tumoral.

8. Estado funcional ECOG de 0-1.

9. Ausencia de metástasis cerebrales o metástasis cerebrales irradiadas estables.

10. Esperanza de vida de al menos 3 meses.

11. No haber recibido previamente un trasplante de órganos o tejidos alogénicos o autólogos.

12. PT/relación normalizada internacional (INR) ≤ LSN; aPTT ≤ LSN.

13. Conteo de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/mm3.

14. Conteo de plaquetas ≥ 100.000 células/mm3.

15. Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL.

16. Creatinina < 2,0 mg/dL o depuración de creatinina ≥ 50 mL/min.

17. Bilirrubina total < 1,5 x LSN.

18. AST y ALT < 3,0 x LSN.

19. Fosfatasa alcalina ≤ 5 x LSN.

20. Prueba de embarazo negativa en mujeres en edad fértil.

21. Los pacientes fértiles deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces.

22. No haber utilizado agentes o procedimientos experimentales no aprobados ≤ 4 semanas antes de la inclusión en el estudio.

23. Los pacientes con CÁNCER HEPÁTICO PRIMARIO deben tener una carga viral indetectable para la hepatitis B y C.

24. Los pacientes con cáncer hepático primario no deben haber recibido tratamiento con antivirales recientemente.

25. Nivel de troponina en sangre dentro de los límites normales.

26. Perfil de biomarcadores favorable definido por una secuencia del gen p53 de tipo salvaje o menos del 20% de células tumorales positivas para p53 mediante inmunohistoquímica.

27. Ecocardiograma con fracciones de eyección normales.

28. Saturación de oxígeno pulmonar normal medida por oximetría de pulso, según lo determine el investigador principal en función del historial y el estado del paciente.

29. Los pacientes del Grupo C deben tener carcinoma de células escamosas recurrente locorregional de cabeza y cuello (HNSCC), excluyendo la recurrencia endolaringea, y cumplir los siguientes criterios:

• Progresión tumoral dentro de los 6 meses posteriores a la quimioterapia basada en platino.
• Todas las lesiones de HNSCC deben estar en la región de la cabeza y el cuello y ser adecuadas para la inyección intratumoral.
• La suma total de las dosis de inyección de Ad-p53 (mL) en función de los volúmenes tumorales que se muestran en la Tabla 2 debe ser menor o igual a 25 mL, ya que la DTM de Ad-p53 es de 2,5 x 1013 vp/día de tratamiento.

Criterios de exclusión:

1. Los sujetos no deben ser candidatos para cirugía hepática o terapia locorregional de tumores hepáticos con intención curativa.

2. No se debe estimar que los tumores hepáticos invadan aproximadamente más de un tercio del hígado.

3. No se debe haber realizado terapia dirigida al tumor hepático, cirugía hepática, terapia basada en anticuerpos o inmunoterapia < 28 días, quimioterapia < 21 días y terapia dirigida con moléculas pequeñas o terapia hormonal < 14 días antes de la inclusión. No se debe haber realizado radiación en los sitios tumorales durante las últimas 4 semanas.

4. No debe haber invasión macroscópica intravascular por tumores de la vena porta principal, la vena hepática o la vena cava.

5. Disfunción hepática crónica antes del desarrollo de metástasis hepáticas (Child-Pugh C o superior).

6. Dependencia activa del alcohol.

7. Radiación previa realizada en áreas de enfermedad medible ≤ cuatro semanas antes de la inclusión en el estudio, a menos que exista evidencia documentada de progresión de la enfermedad.

8. Uso de terapia antitumoral sistémica ≤ 4 semanas, o seis semanas si la terapia sistémica contiene una nitrosourea o mitomicina C.

9. Neuropatía (≥ grado 2 CTCAE).

10. Antecedentes de reacciones alérgicas a cualquier componente de los tratamientos.

11. Malignidad adicional previa dentro de los 2 años, excepto el cáncer de piel no melanoma, el carcinoma in situ de la mama, la cavidad oral o el cuello uterino.

12. Comorbilidad activa grave, que incluya cualquiera de las siguientes:

1. Infección clínicamente grave activa que requiera antibióticos intravenosos en el momento de la inclusión en el estudio (grado 2 CTCAE).

2. Insuficiencia hepática no debida al tumor que provoque ictericia clínica o bilirrubina > 1,5 x LSN y/o defectos de coagulación.

3. Evento trombótico o embólico en los últimos 6 meses, incluida la trombosis de la vena porta.

4. No debe requerir tratamiento concomitante con anticoagulantes.

5. QTcb > 470 ms.

6. Hemorragia o evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía clínicamente significativa en los últimos 3 meses.

7. Hipertensión no controlada con medicación antihipertensiva (presión arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 95 mmHg).

8. No debe haber sido diagnosticado con enfermedad autoinmune ni estar inmunosuprimido.

9. Los pacientes con carcinoma no hepatocelular no deben tener infección aguda o crónica por hepatitis B o C.

10. Deficiencia inmunitaria significativa conocida debido a una enfermedad subyacente (por ejemplo, VIH/SIDA) y/o medicación inmunosupresora, incluidos los corticosteroides en dosis altas.

11. Hemorragia grave, hemoptisis, hemorragia gastrointestinal, hemorragia del SNC, hemorragia clínicamente significativa o sangrado vaginal durante los últimos 6 meses.

12. Los sujetos no deben presentar evidencia de neumonitis o enfermedad pulmonar inflamatoria en la TC y la radiografía.

13. Tratamiento crónico durante más de 6 meses con corticosteroides sistémicos a dosis superiores a 10 mg de prednisona o equivalente antes de la inclusión en el estudio.

14. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas u otras condiciones que, en opinión del investigador, no permitan el seguimiento del estudio u otro cumplimiento del protocolo del estudio.

15. Los sujetos no deben tener tumores adyacentes a estructuras vitales, como las arterias carótidas.