Durvalumab y tremelimumab, con o sin radioterapia en dosis altas o bajas, en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico o cáncer de pulmón no microcítico.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener cáncer de pulmón no microcítico (cohorte 1) o cáncer colorrectal (cohorte 2) confirmado histológicamente o citológicamente.
• Los pacientes deben tener enfermedad medible, definida como al menos una lesión que pueda medirse con precisión en al menos una dimensión (se registrará el diámetro más largo para las lesiones no nodulares y el eje corto para las lesiones nodulares) de \>= 20 mm (\>= 2 cm) con técnicas convencionales o de \>= 10 mm (\>= 1,5 cm) con tomografía computarizada helicoidal (TC), resonancia magnética (RM) o calibradores mediante examen clínico.
• Los pacientes de ambas cohortes deben tener enfermedad progresiva tras una terapia previa; específicamente:

• Cohorte 1 (CPNM): Los pacientes deben tener evidencia de progresión radiológica o clínica de la enfermedad durante el tratamiento previo con terapia sistémica dirigida a PD-1 y/o se debe considerar que no se benefician clínicamente del tratamiento dirigido a PD-1; esto incluye a los pacientes que demostraron una respuesta inicial y posterior progresión; no se requiere tratamiento previo con quimioterapia o agentes dirigidos; se permite la terapia de transición entre el tratamiento previo dirigido a PD-1 y no se requiere un intervalo específico desde el tratamiento previo dirigido a PD-1; el tratamiento dirigido a PD-1 incluye el tratamiento con anticuerpos dirigidos al receptor PD-1, como pembrolizumab o nivolumab, así como anticuerpos dirigidos a PD-L1, como MEDI4736 (durvalumab), atezolizumab y avelumab; estos agentes pueden haberse administrado como parte de un ensayo clínico.
• Cohorte 2 (cáncer colorrectal): Los pacientes deben haber progresado tras al menos una línea de quimioterapia.
• Debe haber transcurrido al menos 21 días desde la terapia sistémica previa (quimioterapia o radiación).
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) =\< 1 (Karnofsky \>= 60%) y esperanza de vida mayor de 6 meses; además, se desaconseja la inclusión de pacientes con más de 10 lesiones medibles.
• Los pacientes deben tener una función orgánica y de médula ósea normal, independientemente de la transfusión, durante al menos 7 días antes de la evaluación y, independientemente del soporte con factores de crecimiento, durante al menos 14 días antes de la evaluación.
• Hemoglobina (Hgb) \>= 9 g/dL.
• Recuento absoluto de neutrófilos \>= 1.500/mcL.
• Plaquetas \>= 100.000/mcL.
• Bilirrubina total =\< 1,5 x los límites normales institucionales; esto no se aplicará a los pacientes con síndrome de Gilbert confirmado (hiperbilirrubinemia persistente o recurrente [predominantemente bilirrubina no conjugada] en ausencia de evidencia de hemólisis o patología hepática), que se permitirán en consulta con su médico.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica)/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica) = \< 2,5 x el límite superior normal institucional; para los pacientes con metástasis hepáticas, ALT y AST =\< 5 x el LSN.
• Depuración de creatinina medida (CL) \> 40 mL/min O depuración de creatinina calculada (CL) \> 40 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (utilizando el peso corporal real).
• Los pacientes deben tener al menos una lesión que no haya sido irradiada previamente (y que no se encuentre dentro de un campo previamente irradiado) y para la cual la radiación paliativa sea potencialmente indicada y pueda administrarse de forma segura a las dosis de radiación especificadas en este protocolo; esta lesión no debe ser la única lesión medible para que aún sea posible determinar la tasa de respuesta fuera del campo de tratamiento con radiación; esta lesión no debe estar dentro del sistema nervioso central (SNC) (cerebro o médula espinal) ni requerir radiación paliativa urgente o de emergencia, dada la programación de la radiación especificada en este protocolo; además, esta lesión:

• Para la cohorte 1 (cohorte de CPNM), la lesión que se va a irradiar debe estar en el pulmón, los ganglios linfáticos, la glándula suprarrenal o el hígado.
• Para la cohorte 2 (cohorte de cáncer colorrectal), la lesión que se va a irradiar debe estar en el hígado.
• Los efectos de MEDI4736 y tremelimumab en el feto humano en desarrollo son desconocidos; por esta razón y porque se sabe que la radiación es teratogénica, se requiere evidencia de estado posmenopáusico o prueba de embarazo en orina o suero negativa para las pacientes premenopáusicas; las mujeres se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses sin una causa médica alternativa; se aplican los siguientes requisitos específicos por edad:

• Las mujeres menores de 50 años se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y si tienen niveles de hormona luteinizante y hormona folículo estimulante en el rango posmenopáusico para la institución o se han sometido a esterilización quirúrgica (ooforectomía o histerectomía bilateral).
• Las mujeres mayores o iguales a 50 años se considerarán posmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos, se han sometido a ooforectomía inducida por radiación con la última menstruación hace más de 1 año, han tenido menopausia inducida por quimioterapia con un intervalo de más de 1 año desde la última menstruación o se han sometido a esterilización quirúrgica (ooforectomía o histerectomía bilateral).
• Las mujeres en edad fértil que tengan relaciones sexuales con una pareja no esterilizada deben utilizar al menos 1 método anticonceptivo altamente eficaz desde el momento de la evaluación y deben aceptar continuar utilizando dichas precauciones durante 180 días después de la última dosis de la terapia combinada con durvalumab + tremelimumab o 90 días después de la última dosis de la terapia con durvalumab en monoterapia; las parejas masculinas no esterilizadas de una paciente deben utilizar preservativo masculino más espermicida durante este período; la interrupción de la anticoncepción después de este punto debe discutirse con un médico responsable; no tener relaciones sexuales durante toda la duración del tratamiento con el fármaco y el período de eliminación del fármaco es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia periódica, el método del ritmo y el método del coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables; las pacientes también deben abstenerse de amamantar durante este período.
• Los hombres no esterilizados que tengan relaciones sexuales con una pareja en edad fértil deben utilizar un preservativo masculino más espermicida desde la evaluación hasta 180 días después de la administración de la última dosis de la terapia combinada con durvalumab + tremelimumab o 90 días después de la administración de la última dosis de la terapia con durvalumab en monoterapia; no tener relaciones sexuales es una práctica aceptable; sin embargo, la abstinencia ocasional, el método del ritmo y el método del coito interrumpido no son métodos anticonceptivos aceptables; los pacientes deben abstenerse de donar esperma durante este período.
• Las parejas femeninas (en edad fértil) de los pacientes masculinos también deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante este período.
• Los métodos anticonceptivos altamente eficaces, definidos como aquellos que dan como resultado una baja tasa de fracaso (es decir, menos del 1% por año) cuando se utilizan de forma constante y correcta, se describen en la tabla que se muestra a continuación; tenga en cuenta que algunos métodos anticonceptivos no se consideran altamente eficaces (por ejemplo, preservativo masculino o femenino con o sin espermicida; capuchón, diafragma o esponja femenina con o sin espermicida; dispositivo intrauterino no contenido en cobre; píldoras anticonceptivas hormonales orales que contienen solo progestágeno en las que la inhibición de la ovulación no es el modo de acción principal [excluyendo Cerazette/desogestrel, que se considera altamente eficaz] y píldoras anticonceptivas orales combinadas trifásicas).

• Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad del paciente o de un representante legal autorizado (LAR) para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Peso corporal \> 30 kg.
• Debe tener una esperanza de vida de al menos 12 semanas.
• Cohorte 1 (cohorte de CPNM):

• Capacidad para someterse a una biopsia tumoral fresca para los fines de la evaluación de este ensayo clínico (incluida la capacidad y la disposición para dar un consentimiento informado válido) o para proporcionar una muestra tumoral de archivo disponible tomada con menos de 3 meses de antelación a la inscripción en el estudio (y no obtenida antes de la progresión con un inhibidor de PD-1/PD-L1) si una biopsia tumoral fresca no es factible con un riesgo clínico aceptable; las lesiones tumorales utilizadas para las biopsias frescas deben ser las mismas lesiones que se van a irradiar cuando sea posible y no deben ser las mismas lesiones utilizadas como lesiones objetivo en los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), a menos que no haya otras lesiones accesibles; también se solicita tejido tumoral de archivo opcional de antes de la terapia dirigida a PD-1 previa.
• Cohorte 2 (cohorte de cáncer colorrectal):

• Capacidad para someterse a una biopsia tumoral fresca para los fines de la evaluación de este ensayo clínico (incluida la capacidad y la disposición para dar un consentimiento informado válido) o para proporcionar una muestra tumoral de archivo disponible tomada con menos de 3 meses de antelación a la inscripción en el estudio si una biopsia tumoral fresca no es factible con un riesgo clínico aceptable; las lesiones tumorales utilizadas para las biopsias frescas deben ser las mismas lesiones que se van a irradiar cuando sea posible y no deben ser las mismas lesiones utilizadas como lesiones objetivo en los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST), a menos que no haya otras lesiones accesibles.
• Tumor con microsatélites estables (MSS) según lo documentado por:

• Pruebas de inmunohistoquímica (IHC) que no sugieren la pérdida de MLH-1, MSH-2, PMS2 o MSH6.
• Pruebas de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) que no sugieren inestabilidad de microsatélites (MSI).

Criterios de exclusión: * Pacientes que hayan recibido tratamiento sistémico (quimioterapia, terapia biológica o radioterapia) en los 3 semanas (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C) anteriores al inicio del estudio.

• Haber recibido radioterapia previa o presentar alguna condición que contribuya a una dosis de radiación que exceda la tolerancia de los tejidos normales, a discreción del médico tratante.
• Pacientes que no se hayan recuperado de los eventos adversos debidos a la terapia antitumoral previa (es decir, que presenten toxicidades residuales > grado 1).
• Pacientes que estén recibiendo otros fármacos experimentales.
• Los pacientes con metástasis cerebrales no tratadas, compresión de la médula espinal o carcinomatosis leptomeningea deben ser excluidos de este ensayo clínico; los pacientes cuyas metástasis cerebrales hayan sido tratadas pueden participar siempre que presenten estabilidad radiográfica (definida como 2 imágenes cerebrales, ambas obtenidas después del tratamiento de las metástasis cerebrales; estas exploraciones por imagen deben obtenerse ambas al menos cuatro semanas después y no deben mostrar evidencia de progresión intracraneal); además, cualquier síntoma neurológico que haya aparecido como resultado de las metástasis cerebrales o de su tratamiento debe haberse resuelto o estar estable, ya sea sin el uso de esteroides, o estar estable con una dosis de esteroides de ≤ 10 mg/día de prednisona o su equivalente (y anticonvulsivos) durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a tremelimumab y MEDI4736 o toxicidad previa atribuida a MEDI4736 u otra terapia dirigida a PD-1 o PD-L1 que haya provocado la interrupción del fármaco.
• Exposición previa a terapia inmunomediada, incluyendo durvalumab y tremelimumab, excepto terapia anti-PD-1 o anti-PD-L1 (incluyendo durvalumab) en pacientes con CPNP; esto incluye agentes anti-CTLA-4 (no se permite el tratamiento previo con estos agentes en ninguno de los grupos) y excluye vacunas terapéuticas contra el cáncer, excluyendo las vacunas terapéuticas contra el cáncer; la exposición a otros fármacos experimentales puede estar permitida después de discutirlo con el investigador principal del estudio.
• Enfermedad intercurrente no controlada, incluyendo, pero no limitado a, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque MEDI4736 (durvalumab) y tremelimumab son inhibidores de los puntos de control inmunitario con potencial de efectos teratogénicos o abortivos, al igual que la radioterapia; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con MEDI4736 (durvalumab), tremelimumab y radiación, se debe interrumpir la lactancia materna si la madre es tratada con MEDI4736 (durvalumab), tremelimumab y radiación.
• Las pacientes que estén embarazadas o amamantando, o los pacientes de ambos sexos en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde el cribado hasta 90 días después de la última dosis de monoterapia con durvalumab o 180 días después de la última dosis de terapia combinada con durvalumab + tremelimumab, lo que sea más tardío.
• Los pacientes seropositivos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) no son elegibles; se realizarán estudios adecuados en pacientes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Cualquier quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal concomitante para el tratamiento del cáncer.
• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco de investigación asignado; las siguientes son excepciones a este criterio:

• Esteroides intranasales, inhalados, tópicos o inyecciones de esteroides locales (por ejemplo, inyección intraarticular).
• Corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas que no superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente.
• Esteroides como premedicación para reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, premedicación para una tomografía computarizada).
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo defina el investigador) dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco de investigación; Nota: la cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos es aceptable.
• Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos.
• Enfermedades autoinmunes o inflamatorias activas o previas (incluyendo enfermedad inflamatoria intestinal, diverticulitis [con la excepción de la diverticulosis]; síndrome de sarcoidosis u otras afecciones crónicas gastrointestinales graves asociadas con diarrea; lupus eritematoso sistémico; síndrome de Wegener [granulomatosis con poliangeítis]; miastenia gravis; enfermedad de Graves; artritis reumatoide; hipofisitis; uveítis, síndrome de sarcoidosis, etc.) en los últimos 3 años antes del inicio del tratamiento; las siguientes son excepciones a este criterio:

• Pacientes con vitíligo o alopecia.
• Pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) que estén estables con terapia de reemplazo hormonal o psoriasis que no requiera tratamiento sistémico.
• Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
• Los pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden ser incluidos, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
• Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta.
• Antecedentes de otra neoplasia primaria, excepto por:

• Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida ≥ 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y con bajo riesgo potencial de recurrencia.
• Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad.
• Carcinoma in situ adecuadamente tratado sin evidencia de enfermedad (por ejemplo, cáncer de cuello uterino in situ).
• Intervalo QTc medio corregido para la frecuencia cardíaca ≥ 470 ms calculado a partir de electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia; los ECG anormales deben repetirse.
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria activa.
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis.
• Infección activa, incluyendo hepatitis B (resultado positivo conocido para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg]) o hepatitis C; los pacientes con una infección previa o resuelta por el virus de la hepatitis B (definida como la presencia de anticuerpos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] y ausencia de HBsAg) son elegibles; los pacientes positivos para el anticuerpo de la hepatitis C (HCV) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del HCV; las serologías negativas documentadas en el último año son evidencia suficiente de esto.
• Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de investigación; Nota: los pacientes, si se incluyen, no deben recibir una vacuna viva durante el estudio y hasta 30 días después de la última dosis del tratamiento de investigación.
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, interfiera con la evaluación del tratamiento de investigación o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Cualquier toxicidad no resuelta según los Criterios Comunes de Terminología para los Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) de grado ≥ 2 de la terapia antitumoral previa, con la excepción de la alopecia, el vitíligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.

• Los pacientes con neuropatía de grado ≥ 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio; los pacientes con toxicidad irreversible que no se espera que se vea agravada razonablemente por el tratamiento con durvalumab o tremelimumab pueden ser incluidos solo después de consultar con el médico del estudio.
• Grupo 1 (grupo de CPNP)

• En relación con la administración de anticuerpos anti-PD-1 o anti-PD-L1 previos, un paciente:

• No debe haber experimentado una toxicidad que haya provocado la interrupción permanente de la inmunoterapia previa.
• Todos los eventos adversos (EA) durante la administración de la inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o haber vuelto a la línea de base antes del cribado para este estudio.
• No debe haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario de grado ≥ 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunitario de cualquier grado durante la administración de la inmunoterapia previa; NOTA: se permite la inclusión de sujetos con EA endocrinos de ≤ grado 2 si están establemente mantenidos con terapia de reemplazo adecuada y están asintomáticos.
• No debe haber requerido el uso de inmunosupresión adicional además de los corticosteroides para el manejo de un EA, no haber experimentado recurrencia de un EA si se le volvió a administrar el fármaco y no debe requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o su equivalente por día.
• Elegibilidad para los agentes aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) que se dirigen a las vías de EGFR, ROS1 o ALK, que deben evaluarse según el estándar de atención; se pueden considerar excepciones a este requisito caso por caso por el investigador principal si el paciente fue tratado previamente con otro agente dirigido.