Cáncer colorrectal metastásico (RAS-tipo salvaje) tras la respuesta al tratamiento de primera línea con FOLFIR más cetuximab.

Criterios de inclusión:

• Adenocarcinoma de colon o recto en estadio IV confirmado histológicamente (cáncer colorrectal metastásico), principalmente no susceptible de resección o con cirugía rechazada por el paciente.
• Estado tumoral RAS wild-type (exones 2-4 de KRAS y NRAS) (demostrado en el tumor primario o metástasis) en cualquier momento de la aleatorización.
• Edad ≥ 18 años.
• ECOG performance status 0-1.
• Pacientes aptos para la administración de quimioterapia.
• Declaración de consentimiento informado por escrito del paciente.
• Esperanza de vida estimada > 3 meses.
• Presencia de al menos una lesión de referencia medible según los criterios RECIST 1.1 (TC de tórax y abdomen 4 semanas o menos antes de la aleatorización).
• Disponibilidad de tejido tumoral primario y consentimiento del paciente para el almacenamiento y el perfilado molecular y genético de sangre, plasma y material tumoral (los pacientes incluidos directamente en la Parte 2 del estudio en los que ya no esté disponible el material tumoral primario pueden incluirse en el estudio, siempre que esté disponible el material tumoral de la biopsia obligatoria tras la progresión tras el tratamiento de segunda línea).
• Medidas anticonceptivas eficaces en hombres y en mujeres en edad fértil (índice de Pearl < 1).
• Función hematopoyética adecuada:

• Leucocitos ≥ 3,0 x 109/L con neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L.
• Trombocitos ≥ 100 x 109/L.
• Hemoglobina ≥ 5,6 mmol/L (equivalente a 9 g/dL).
• Función hepática adecuada:

• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x el límite superior normal.
• ALAT y ASAT ≤ 2,5 x el límite superior normal (en presencia de metástasis hepáticas, ALAT y ASAT ≤ 5 x el límite superior normal).
• INR < 1,5 y aPTT < 1,5 x el límite superior normal (pacientes sin anticoagulación). Se permite la anticoagulación terapéutica si el INR y el aPTT se han mantenido estables dentro del rango terapéutico durante al menos 2 semanas.
• Función renal adecuada:

• Creatinina sérica ≤ 1,5 x el límite superior normal o aclaramiento de creatinina (calculado según Cockcroft y Gault) ≥ 50 ml/min.
• Función cardíaca adecuada: ECG y ecocardiograma con una FEVI de ≥ 55%.
• Cualquier toxicidad significativa de tratamientos previos debe haberse resuelto o estabilizado.
• Última administración de una sustancia anti-EGFR ≥ 4 meses antes de la aleatorización.

Criterio de inclusión únicamente para la Parte 1:

• No haber recibido quimioterapia previa para la enfermedad metastásica.
• Tiempo transcurrido desde la última administración de una quimioterapia adyuvante previa > 6 meses.

Criterios de inclusión adicionales únicamente para la Parte 2:

• Tratamiento previo de primera línea del cáncer colorrectal metastásico con FOLFIRI y cetuximab; datos disponibles sobre la duración del tratamiento y la respuesta en el contexto del tratamiento de primera línea.
• Tratamiento previo de segunda línea del cáncer colorrectal sin FOLFIRI, irinotecán o una sustancia anti-EGFR, con datos disponibles sobre las sustancias administradas, la duración del tratamiento y la respuesta en el contexto del tratamiento de segunda línea.
• Prueba de un tumor RAS wild-type (exones 2-4 de KRAS y NRAS) en una biopsia tumoral (metástasis) en un plazo de 4 semanas antes de la aleatorización.
• Exámenes de TC con evidencia de una respuesta parcial (RP) o completa (RC) o enfermedad estable (EE) ≥ 6 meses según los criterios de la versión 1.1 de RECIST como la mejor respuesta en el contexto del tratamiento de primera línea con FOLFIRI y cetuximab.

Criterios de exclusión:

• Prueba de una mutación RAS (KRAS o NRAS, exones 2-4 en el tumor (demostrado en el tumor primario o metástasis) o ausencia de pruebas para la mutación RAS.
• Metástasis principalmente susceptibles de resección y el paciente desea la resección.
• Insuficiencia cardíaca de grado III o IV (clasificación NYHA).
• Infarto de miocardio, angina de pecho inestable, angioplastia con balón (PTCA) con o sin stent en los últimos 12 meses antes de la inclusión en el estudio.
• Embarazo (la exclusión debe confirmarse mediante una prueba de beta-hCG) o lactancia.
• Alteraciones médicas o psicológicas asociadas con una capacidad restringida para dar el consentimiento o que impidan la realización del estudio.
• Tratamiento adicional contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia u hormonoterapia) durante el tratamiento del estudio en primera y tercera línea (los tratamientos que se realizan como parte de un enfoque antroposófico u homeopático, por ejemplo, la terapia con muérdago, no representan un criterio de exclusión).
• Quimioterapia previa para el cáncer colorrectal, con la excepción del tratamiento adyuvante, completado al menos 6 meses antes de la inclusión en el estudio (criterio de exclusión únicamente para la parte 1).
• Participación en un estudio clínico o tratamiento con fármacos experimentales en los 30 días anteriores a la inclusión o durante la participación en el estudio.
• Hipersensibilidad o reacción alérgica conocida a cualquiera de las siguientes sustancias: 5-fluorouracilo, cetuximab, oxaliplatino, irinotecán, bevacizumab y sustancias químicamente relacionadas.
• Metástasis cerebrales conocidas o clínicamente sospechosas.
• Antecedentes de oclusión intestinal aguda o subaguda o enfermedad inflamatoria intestinal crónica o diarrea crónica.
• Carcinosis peritoneal sintomática.
• Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan.
• Hipertensión no controlada.
• Proteinuria marcada (síndrome nefrótico).
• Trombosis arterial o hemorragia grave en los 6 meses anteriores a la inclusión en el estudio (con la excepción del sangrado tumoral antes de la cirugía de resección del tumor).
• Diátesis hemorrágica o tendencia a la trombosis.
• Deficiencia de DPD conocida (no se requiere una prueba específica).
• Deficiencia de glucuronidación conocida (síndrome de Gilbert) (no se requiere una prueba específica).
• Antecedentes de un segundo cáncer en los 5 años anteriores a la inclusión en el estudio o durante la participación en el estudio, con la excepción de un carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel o un carcinoma cervical in situ, si estos se trataron de forma curativa.
• Antecedentes conocidos de abuso de alcohol o drogas.
• Una enfermedad concomitante significativa que, en opinión del médico investigador, impida la participación del paciente en el estudio.
• Capacidad legal ausente o restringida.