Administración del anticuerpo DS-8273a en combinación con nivolumab en sujetos con cáncer colorrectal avanzado.

Criterios de inclusión:

1. Cáncer colorrectal documentado por patología que:

2. Sea irresecable o metastásico.

3. Haya recibido ≥ 2 terapias estándar previas.

4. Sea MMR-proficiente [seleccionado por el centro en función del ensayo de inestabilidad de microsatélites (MSI) y/o inmunohistoquímica (IHC) para las proteínas MMR].

5. Presente al menos 1 lesión medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST), versión 1.1.

6. Tenga un índice de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1.

7. Nivel de MDSC en sangre periférica ≥ 10% de la fracción de células mononucleares (analizado en un laboratorio central).

8. Función adecuada de la médula ósea, los riñones, el hígado y la coagulación sanguínea.

9. Capacidad para cumplir con las visitas y los procedimientos del protocolo.

10. Aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz o evitar las relaciones sexuales durante y al finalizar el estudio (mujeres durante 23 semanas y hombres durante 31 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio).

11. Estar completamente informado sobre su enfermedad y la naturaleza experimental del protocolo del estudio (incluidos los riesgos previsibles y los posibles efectos secundarios) y debe firmar y fechar un formulario de consentimiento informado (FCI) aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB), que incluya la autorización de la Ley de Portabilidad y Responsabilidad del Seguro Médico, si corresponde, antes de realizar cualquier procedimiento o prueba específica del estudio.

12. Estar dispuesto a proporcionar muestras de tumores diagnósticos o tumores resecados disponibles. La obtención de biopsias tumorales frescas es opcional para todos los sujetos de las cohortes de escalada de dosis. En la cohorte de expansión de dosis, se puede solicitar a un máximo de 6 sujetos que proporcionen biopsias tumorales pre y postratamiento en función de los criterios de elegibilidad para el procedimiento. Para aquellos sujetos que no tengan un estado MMR, la inclusión en la escalada de dosis y la expansión de dosis se puede lograr proporcionando una biopsia tumoral fresca para las pruebas de MMR.

13. Los sujetos con asma que requieran el uso intermitente de broncodilatadores (como el albuterol) no serán excluidos de este estudio. Los esteroides inhalados y las inyecciones intraarticulares de esteroides están permitidos en este estudio.

Criterios de exclusión:

1. Infección activa o comorbilidad crónica que interfiera con la terapia.

2. Antecedentes de otras neoplasias, excepto cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, enfermedad in situ tratada de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa, sin evidencia de enfermedad durante ≥ 3 años.

3. Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a otros anticuerpos monoclonales.

4. Cualquier enfermedad autoinmune activa o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune, o antecedentes de síndrome que requiera el uso concomitante de corticosteroides sistémicos crónicos u otros medicamentos inmunosupresores, excepto para los sujetos con vitíligo, tiroiditis tratada o asma/atopia resuelta.

5. Terapia previa con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-proteína asociada a linfocitos T citotóxicos (CTLA-4) (o cualquier otro anticuerpo que se dirija a las vías de coestimulación de las células T).

6. Resultado positivo en las pruebas serológicas de hepatitis B o C (antígeno de superficie de la hepatitis B o anticuerpos contra el virus de la hepatitis C) o virus de la inmunodeficiencia humana.

7. Receptor de vacunas dentro de 1 mes o durante el tratamiento con el fármaco del estudio.

8. Requiere oxígeno suplementario diario.

9. Receptor de un trasplante de células madre o médula ósea.

10. Una condición médica concomitante que aumentaría el riesgo de toxicidad, en opinión del Investigador o el Patrocinador.

11. Metástasis cerebrales clínicamente activas, definidas como no tratadas y sintomáticas, o que requieran terapia con esteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados.

Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y que no requieren tratamiento con esteroides pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia. Debe haber transcurrido un mínimo de 4 semanas entre el final de la radioterapia de todo el cerebro y la inclusión en el estudio (2 semanas para la radioterapia estereotáctica).

12. Toxicidades no resueltas de la terapia antitumoral previa, definidas como toxicidades (distintas de la alopecia) que aún no se han resuelto a Grado ≤ 1 o al estado basal. Los sujetos con toxicidades crónicas de Grado 2 pueden ser elegibles a discreción del Investigador después de consultar con el Monitor Médico del Patrocinador o su representante (por ejemplo, neuropatía inducida por quimioterapia de Grado 2).

13. Tratamiento sistémico con terapia antitumoral, terapia basada en anticuerpos, terapia con retinoides o terapia hormonal dentro de las 3 semanas previas al tratamiento con el fármaco del estudio; o tratamiento con nitrosoureas o mitomicina C dentro de las 6 semanas previas al tratamiento con el fármaco del estudio; o tratamiento con agentes dirigidos de moléculas pequeñas dentro de las 2 semanas previas, o 5 vidas medias antes del tratamiento con el fármaco del estudio, lo que sea más largo.

14. Radioterapia terapéutica o cirugía mayor dentro de las 4 semanas previas al tratamiento con el fármaco del estudio o radioterapia paliativa dentro de las 2 semanas previas al tratamiento con el fármaco del estudio.

15. Participación en un estudio clínico terapéutico dentro de las 3 semanas previas al tratamiento con el fármaco del estudio (para los agentes dirigidos de moléculas pequeñas, este período de no participación es de 2 semanas o 5 vidas medias, lo que sea más largo), o participación actual en otros procedimientos de investigación.

16. Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada.

17. Abuso de sustancias o afecciones médicas como enfermedades cardíacas o pulmonares clínicamente significativas o afecciones psicológicas, que puedan, en opinión del Investigador, interferir con la participación del sujeto en el estudio clínico o la evaluación de los resultados del estudio clínico.

18. Esperanza de vida < 3 meses, en opinión del Investigador.