NCT02992912
Atezolizumab combinado con radioterapia ablativa estereotáctica en pacientes con tumores metastásicos.
Descripción
Existe una estrecha interacción entre la IR, las células T y el eje PD-L1/PD-1, lo que proporciona una base para el diseño racional de una terapia combinada con moduladores inmunitarios y radioterapia. Deng et al. demostraron que PD-L1 se sobreexpresó en el microambiente tumoral después de la IR. Además, la administración de anti-PD-L1 mejoró la eficacia de la IR a través de un mecanismo dependiente de las células T citotóxicas. Concomitantemente con la regresión tumoral mediada por la IR, la IR y el anti-PD-L1 redujeron sinérgicamente la acumulación local de MDSC infiltrantes en el tumor, que suprimen las células T y alteran el microambiente inmunitario tumoral. Finalmente, la activación de las células T citotóxicas con la terapia combinada medió la reducción de las MDSC en los tumores a través de las acciones citotóxicas del TNF. Sagiv-Barfi et al. también demostraron en 5 pacientes que recibieron atezolizumab y radioterapia, al menos la estabilización de la progresión sistémica en todos los pacientes y una respuesta parcial RECIST en los sitios sistémicos en 1 paciente. Ocurrieron eventos adversos inflamatorios transitorios de grado 1-2 (fiebre, síntomas similares a la gripe) sin toxicidades inmunológicas graves. También se han descrito los efectos "abscopales" de la irradiación fuera del campo de tratamiento, además de una reducción de las MDSC circulantes en un paciente con melanoma tratado con el anti-CTLA-4 ipilimumab y radioterapia.
Por último, la evidencia reciente demuestra que el tratamiento curativo loco-regional con radioterapia ablativa estereotáctica (SABR) es una buena alternativa en comparación con la radioterapia 3D convencional para pacientes con tumores sólidos, con remisiones duraderas y un bajo perfil de toxicidad. Muchos estudios no aleatorizados han demostrado que la SBRT para oligometástasis es segura y eficaz, con tasas de control local de alrededor del 80%. Es importante destacar que estos estudios también sugieren que la historia natural de la enfermedad está cambiando, con una supervivencia libre de progresión de 2 a 5 años de alrededor del 20%. Para los cánceres de colon, pulmón no microcítico y células renales, las tasas de control de metástasis a 1 año oscilaron entre el 67 y el 91%. Además, se han observado respuestas abscopales en el contexto de inhibidores de puntos de control inmunitario y combinaciones de radioterapia en el contexto de enfermedad metastásica en pacientes con una carga tumoral extensa. El objetivo de la SABR es administrar una radioterapia dirigida a las metástasis de manera adecuada, al tiempo que se minimiza la exposición de los tejidos normales circundantes. Es interesante destacar que la dosis y la fraccionación empleadas modulan la capacidad de la radioterapia para actuar en sinergia con la inmunoterapia. Vanpouille-Box et al. mostraron que los genes de respuesta inmune se expresaron de manera diferente en los tumores irradiados con 8 Gy x 3, pero no con 20 Gy x 1. Esto destaca el interés de la SABR hipofraccionada que actúa como una "vacuna tumoral in situ".
Dado que la SABR hipofraccionada puede, además de su buen control local, aumentar la eficacia del anti-PD-L1, los investigadores se propusieron investigar la eficacia y la tolerabilidad de la combinación de anticuerpo anti-PD-L1 con SABR.
Evidencia de la diana molecular en cáncer colorrectal
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Criterios de Elegibilidad
Criterios de inclusión:
1. Los pacientes deben tener 18 años o más.
2. Tumores sólidos metastásicos con confirmación histológica o citológica, incluyendo: - cáncer colorrectal (CCR, inestabilidad de microsatélites negativa y positiva) en caso de fracaso del tratamiento según la recomendación estándar actual (cohorte cerrada a nuevas inclusiones).
- cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) previamente tratado con al menos una línea de tratamiento. Los pacientes con mutación de EGFR solo pueden incluirse si han sido tratados con terapia anti-EGFR, o han desarrollado toxicidad con ella, o se han negado a recibirla; los pacientes previamente tratados con anticuerpos terapéuticos anti-PD1 o anti-PDL1 solo pueden incluirse si han recibido al menos 4 meses de tratamiento (cohorte cerrada a nuevas inclusiones).
- carcinoma de células renales (CCR) previamente tratado con al menos una línea de terapia con un inhibidor de la tirosina quinasa (cohorte cerrada a nuevas inclusiones).
- sarcomas metastásicos de cualquier tipo (tejido blando, hueso, GIST) previamente tratados con al menos una línea de terapia estándar; al menos tres líneas de terapia estándar con inhibidores de la tirosina quinasa (ITQ) deben administrarse en pacientes con GIST. No se decidió establecer ninguna restricción de inclusión para ciertos subtipos/grupos de sarcoma, dado que este tipo de enfermedad es relativamente poco frecuente y la eficacia de la inmunoterapia en ciertos subtipos histológicos es solo preliminar (cohorte cerrada a nuevas inclusiones).
3. Pacientes con al menos:
- una metástasis medible según RECIST 1.1 que sea elegible para SABR en términos de restricciones de dosis en los órganos de riesgo (ver Apéndice 1: Normas para la administración de SABR según la ubicación del tumor; se aplican criterios distintos con respecto a las metástasis pulmonares y hepáticas) y ≤ 4 cm, y
- una metástasis medible no tratada según RECIST 1.1. Si todos los sitios tumorales son accesibles para SABR, uno de ellos no se tratará.
Las metástasis ubicadas dentro del árbol bronquial proximal, según se define en RTOG 0236 (ver Apéndice 1: Normas para la administración de SABR según la ubicación del tumor) o dentro del cerebro, no son elegibles para el tratamiento con SABR en el presente estudio. Sin embargo, se pueden considerar como una metástasis evaluable no tratada.
4. Estado funcional de la OMS de 0-1
5. Evaluación por un oncólogo radioterapeuta dentro de los 45 días previos al registro en el estudio, incluyendo estudios de imagen para documentar las metástasis (ver la descripción en la sección de evaluación).
6. Los pacientes deben tener una función orgánica adecuada, según los siguientes resultados de laboratorio obtenidos dentro de los 28 días previos al primer tratamiento del estudio:
- Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/mm3;
- Recuento de linfocitos ≥ 500 mm3;
- Plaquetas ≥ 100.000/mm3;
- Hemoglobina > 9 g/dL;
- Creatinina en aclaramiento ≥ 50 mL/min;
- Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN (a menos que se trate de síndrome de Gilbert, en cuyo caso se permite 3 veces el LSN);
- ALT y AST séricos ≤ 2,5 veces el LSN (a menos que se trate de metástasis hepáticas documentadas, en cuyo caso se permite ≤ 5 veces el LSN);
- ALK ≤ 2,5 veces el LSN (a menos que se trate de metástasis óseas o hepáticas documentadas, en cuyo caso se permite ≤ 5 veces el LSN).
7. Esperanza de vida de más de 3 meses
8. Los pacientes deben ser conscientes de la naturaleza investigacional de la terapia y proporcionar un consentimiento informado por escrito.
9. Las mujeres sexualmente activas en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz complementado con un método de barrera, o abstenerse de tener relaciones sexuales durante el estudio y durante al menos 5 meses después de la última dosis de atezolizumab. Los pacientes varones sexualmente activos deben aceptar utilizar un preservativo mientras reciben tratamiento con SABR y durante al menos 90 días después del tratamiento con SABR. Teniendo en cuenta el área irradiada, el uso de preservativos después del tratamiento con SABR puede acortarse a discreción del investigador. Además, sus parejas femeninas en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz.
Las mujeres que no son postmenopáusicas (≥ 12 meses de amenorrea no inducida por terapia) o que han sido esterilizadas quirúrgicamente deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero β-HCG dentro de los 7 días previos al inicio del fármaco del estudio.
Se proporciona una lista de métodos anticonceptivos altamente eficaces y la definición de una mujer en edad fértil en el protocolo principal (sección 4.1).
10. Los pacientes deben estar libres de comorbilidades significativas que impidan la administración o la finalización segura de la terapia del protocolo.
11. Los sitios tumorales irradiados y no irradiados deben ser accesibles para la biopsia tumoral (se requiere consentimiento escrito adicional).
12. Los pacientes deben estar afiliados a un sistema de seguridad social.
Criterios de exclusión:
1. Alergia conocida a anti-PD-L1, incluyendo:
- Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos quiméricos, humanos o humanizados, o proteínas de fusión.
- Hipersensibilidad conocida a productos de células CHO o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.
2. Mujeres embarazadas o en período de lactancia
3. Cualquier otra neoplasia maligna además de la enfermedad que se está estudiando en los últimos 5 años, excepto los cánceres de piel como el carcinoma basocelular o el carcinoma espinocelular.
4. Dolor tumoral no controlado. Los pacientes que requieren medicación para el dolor deben estar en un régimen estable al inicio del estudio. Las lesiones metastásicas asintomáticas cuyo crecimiento posterior probablemente causaría déficits funcionales o dolor intratable (por ejemplo, metástasis epidural que no está asociada actualmente con compresión de la médula espinal) deben considerarse para terapia locorregional, si es apropiado, antes de la inclusión.
5. Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieran procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con mayor frecuencia).
Se permite a los pacientes que tengan catéteres permanentes (por ejemplo, PleurX).
6. Hipercalcemia no controlada (> 1,5 mmol/L de calcio ionizado o Ca > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN) o hipercalcemia sintomática que requiera el uso continuo de terapia con bisfosfonatos o denosumab.
Los pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos o denosumab específicamente para prevenir eventos óseos y que no tienen antecedentes de hipercalcemia clínicamente significativa son elegibles. Sin embargo, los pacientes que reciben denosumab antes de la inclusión deben ser elegibles para recibir bisfosfonatos en su lugar y deben estar dispuestos a cambiar a la terapia con bisfosfonatos durante el estudio.
7. Comorbilidad activa grave, definida de la siguiente manera:
- Angina inestable y/o insuficiencia cardíaca congestiva que requirió hospitalización en los últimos 6 meses previos al registro;
- Infarto de miocardio transmural en los últimos 6 meses previos al registro;
- Infección bacteriana o fúngica aguda que requiere antibióticos intravenosos en el momento del registro;
- Enfermedad pulmonar obstructiva crónica no controlada u otra enfermedad respiratoria que requiera hospitalización o que impida la terapia del estudio dentro de los 30 días previos al registro.
- Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (por ejemplo, bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos, neumonitis idiopática o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de cribado. Se permite el antecedente de neumonitis por radiación en el campo de la radiación (fibrosis).
- Enfermedad hepática grave, definida como un diagnóstico de enfermedad hepática de clase B o C de Child-Pugh.
- Estado serológico VIH positivo conocido.
- Enfermedad renal terminal (es decir, en diálisis o se ha recomendado la diálisis).
- Pacientes con hepatitis B activa (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de la hepatitis B \[HBsAg\] positiva en el cribado) o hepatitis C.
Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de HBsAg negativa y una prueba de anticuerpos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B \[anti-HBc\] positiva) son elegibles. Los pacientes con anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC.
8. Enfermedad autoinmune o inflamatoria activa o en el pasado, incluyendo, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome de los anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis (ver el Apéndice 3 para una lista más completa de enfermedades autoinmunes). Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que estén en una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea son elegibles. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén en un régimen estable de insulina son elegibles. Los pacientes con vitíligo o psoriasis o enfermedad de Graves, que no requieran tratamiento sistémico en los últimos 2 años, son elegibles.
9. Metástasis localizadas en el cerebro y con signos clínicos y/o carcinomatosis leptomeningea, o con bordes poco definidos que hagan que la focalización no sea factible. Se pueden incluir metástasis localizadas en el cerebro y sin signos clínicos.
10. Radiación requerida para la compresión de la médula espinal y para el síndrome de la vena cava superior.
11. La radiación con SABR no debe incluir metástasis localizadas a menos de 3 cm de las estructuras irradiadas previamente:
- Médula espinal irradiada previamente a > 40 Gy
- Plexo braquial irradiado previamente a > 50 Gy
- Intestino delgado, intestino grueso o estómago irradiados previamente a > 45 Gy
- Tronco encefálico irradiado previamente a > 50 Gy
- Pulmón irradiado previamente con V20Gy > 30%
12. Metástasis localizada en la parte central del tórax y que requiera irradiación (ver la "zona de exclusión" en el Apéndice 1: Normas para la administración de SABR según la ubicación del tumor).
13. Cualquier terapia antitumoral aprobada, incluyendo quimioterapia, terapia hormonal o radioterapia, según las siguientes pautas:
- tratamientos investigacionales o citotóxicos dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio y durante el tratamiento del estudio
- radioterapia paliativa localizada dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio y durante el tratamiento del estudio
- cualquier ITQ aprobado dentro de las 3 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio y durante el tratamiento del estudio; sin embargo, se permite la terapia de reemplazo hormonal o los anticonceptivos orales.
14. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1 o la expectativa de que se administrará una vacuna viva atenuada durante el estudio.
15. La vacuna contra la gripe debe administrarse durante la temporada de gripe (por ejemplo, aproximadamente de octubre a marzo en el hemisferio norte). Los pacientes no deben recibir una vacuna viva atenuada contra la gripe (por ejemplo, FluMist®) dentro de las 4 semanas previas al día 1 del ciclo 1 o en cualquier momento durante el estudio.
16. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluyendo, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral \[TNF\]) dentro de las 2 semanas previas al día 1 del ciclo 1, o expectativa de requerir medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el ensayo. Los pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos y de baja dosis (por ejemplo, una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden ser incluidos en el estudio. Se permite el uso de corticosteroides inhalados para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática y corticosteroides suplementarios de baja dosis para insuficiencia adrenocortical.
17. Paciente que ya está incluido en otro ensayo terapéutico que involucre una sustancia investigacional, y cuando dicha sustancia se haya administrado durante las 4 semanas anteriores.
18. Personas privadas de libertad o bajo tutela, o para las cuales sería imposible realizar el seguimiento médico requerido por el ensayo, por razones geográficas, sociales o psicológicas.
19. Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunitario, anticuerpos anti-PD1 o anti-PDL1. Solo se permite que los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico hayan recibido anticuerpos terapéuticos anti-PD1 o anti-PDL1. Los sujetos que hayan recibido terapias anti-PD-1/L1 previas deben haber recibido al menos 4 meses de tratamiento. Los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti-CTLA-4 podrán incluirse, siempre y cuando hayan transcurrido al menos 5 semividas (aproximadamente 75 días) desde la última dosis de anti-CTLA-4 hasta la primera dosis de atezolizumab y no haya antecedentes de efectos adversos inmunomediados graves por el anti-CTLA-4 (NCI CTCAE de grado 3 y 4).
20. El tratamiento con agentes inmunostimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, el interferón alfa (IFN-α) y la interleucina-2 (IL-2)) no deberá administrarse dentro de las 4 semanas o cinco semividas del fármaco (lo que sea más corto) antes del día 1 del ciclo 1.