Estudio COMMIT: Evaluación de la adición de atezolizumab a la quimioterapia combinada o de atezolizumab en monoterapia para el cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

• El paciente debe haber firmado y fechado un formulario de consentimiento aprobado por una Junta de Revisión Institucional (IRB) que cumpla con las directrices federales e institucionales.
• Edad ≥ 18 años.
• Estado funcional según el Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0, 1 o 2.
• Diagnóstico de adenocarcinoma metastásico de colon o recto sin quimioterapia previa ni ninguna otra terapia sistémica para el cáncer colorrectal metastásico, excepto por un ciclo de FOLFOX o capecitabina y oxaliplatino (CAPOX), con o sin bevacizumab, antes de la inclusión en el estudio. En el momento de la inclusión, el ciclo único previo de FOLFOX o FOLFOX + bevacizumab, si el paciente lo recibió, no se considerará para las evaluaciones de los pacientes según el protocolo. El día 1 del ciclo 1 (C1D1) de atezolizumab o el C1D1 de mFOLFOX6/bevacizumab + atezolizumab corresponderá al primer día en que el paciente recibió la terapia en el estudio.
• El tumor debe ser determinado como deficiente en la reparación de errores de emparejamiento (dMMR) mediante un ensayo inmunohistoquímico (IHC) certificado por la Ley de Mejora de los Laboratorios Clínicos (CLIA) con un panel de los cuatro marcadores IHC, incluidos MLH1, MSH2, PMS2 y MSH6; alternativamente, MSI-H diagnosticado mediante una evaluación basada en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de las alteraciones de microsatélites (ya sea los marcadores de Bethesda o el panel Pentaplex) o mediante secuenciación de nueva generación (NGS) son elegibles.
• Documentación mediante PET/TC, TC o RM de que el paciente presenta enfermedad metastásica medible según RECIST 1.1.
• No existe una necesidad inmediata de intervención quirúrgica para el tumor primario o de derivación/bypass paliativo.
• El recuento absoluto de neutrófilos (ANC) debe ser ≥ 1500/mm³ (obtenido dentro de los 28 días previos a la aleatorización).
• El recuento de plaquetas debe ser ≥ 100.000/mm³ (obtenido dentro de los 28 días previos a la aleatorización).
• La hemoglobina debe ser ≥ 8 g/dL (obtenida dentro de los 28 días previos a la aleatorización).
• La bilirrubina total debe ser ≤ 4 x LSN (límite superior de la normalidad) (obtenida dentro de los 28 días previos a la aleatorización); y
• La aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT) deben ser ≤ 3 x LSN para el laboratorio, con la siguiente excepción: para los pacientes con metástasis hepáticas documentadas, la AST y la ALT deben ser ≤ 5 x LSN (obtenida dentro de los 28 días previos a la aleatorización).
• La depuración de creatinina calculada debe ser ≥ 30 mL/min (obtenida dentro de los 28 días previos a la aleatorización).
• Una muestra de orina analizada para detectar proteinuria mediante el método de la tira reactiva, el análisis de orina (UA) o la relación proteína-creatinina en orina (UPC):

• El método de la tira reactiva debe indicar 0-1+ de proteína; si la lectura de la tira reactiva es ≥ 2+, se debe realizar un análisis de orina de 24 horas y este debe demostrar < 1,0 g de proteína por cada 24 horas o una relación UPC < 1,0.
• La relación proteína-creatinina en orina (UPC) debe ser < 1,0; si la relación UPC es ≥ 1,0, se debe realizar un análisis de orina de 24 horas y este debe demostrar < 1,0 g de proteína por cada 24 horas.
• El análisis de orina debe indicar < 30 mg/dL. Si el análisis de orina es ≥ 30 mg/dL, se debe realizar un análisis de orina de 24 horas y este debe demostrar < 1,0 g de proteína por cada 24 horas o una relación UPC < 1,0.
• La relación normalizada internacional del tiempo de protrombina (INR) y el tiempo de protrombina (PT) deben ser ≤ 1,5 x LSN para el laboratorio dentro de los 28 días previos a la aleatorización; los pacientes que estén recibiendo tratamiento con un agente, como la warfarina, pueden participar si se encuentran en una dosis estable y no existe ninguna anomalía subyacente en los parámetros de coagulación según la historia clínica, independientemente de los resultados de PT/INR.
• La prueba de embarazo realizada dentro de los 28 días previos a la aleatorización debe ser negativa (solo para mujeres en edad fértil); las pruebas de embarazo deben realizarse de acuerdo con los estándares institucionales; la administración de atezolizumab o mFOLFOX6/bevacizumab/atezolizumab puede tener un efecto adverso en el embarazo y plantea un riesgo para el feto humano, incluida la letalidad embrionaria; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados que tengan una tasa de fracaso inferior al 1% anual durante el período de tratamiento (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio, durante la duración de la participación en el estudio y durante 5 meses (150 días) después de la última dosis de atezolizumab, 6 meses después de la última dosis de bevacizumab y 6 meses después de la última dosis de mFOLFOX6; se considera que una mujer está en edad fértil si no es postmenopáusica, no ha alcanzado un estado postmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin una causa identificada distinta de la menopausia) y no se ha sometido a una esterilización quirúrgica (extirpación de los ovarios y/o el útero); ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso inferior al 1% anual incluyen: ligadura bilateral de trompas; esterilización de la pareja masculina; dispositivos intrauterinos; la fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente; la abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o postovulatorios) y la extracción no son métodos anticonceptivos aceptables; los hombres deben abstenerse de donar esperma durante el mismo período.

Criterios de exclusión:

• Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos recombinantes, fluoropirimidinas, derivados del ácido fólico u oxaliplatino.
• Hipertensión arterial no controlada definida como presión arterial sistólica (PA) > 150 mmHg o PA diastólica > 100 mmHg con o sin medicación antihipertensiva; los pacientes con elevaciones iniciales de la PA son elegibles si la iniciación o el ajuste de la medicación para la PA reduce la presión para cumplir con los criterios de inclusión.
• Insuficiencia cardíaca congestiva documentada de clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA).
• Herida grave o que no cicatriza, úlcera cutánea o fractura ósea.
• Antecedentes de diátesis hemorrágica hereditaria, perforación gastrointestinal (GI), enfermedad vascular significativa (por ejemplo, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente o isquemia periférica sintomática, accidente isquémico transitorio [AIT], accidente cerebrovascular [ACV] o evento trombótico arterial), fístula abdominal, absceso intraabdominal o hemorragia GI activa (con causa no tratada) dentro de los 6 meses previos a la aleatorización, u otra condición médica, en opinión del oncólogo tratante, que haga que el riesgo de complicaciones cardiovasculares o hemorrágicas con el uso de bevacizumab sea inaceptablemente alto.
• Se excluyen otras neoplasias, a menos que el paciente haya completado la terapia para la neoplasia ≥ 12 meses antes de la aleatorización y se considere que está libre de enfermedad; los pacientes con los siguientes cánceres son elegibles si se diagnostican y se tratan dentro de los 12 meses anteriores: carcinomas in situ o carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas de la piel.
• Deficiencia conocida de DPD (dihidropirimidina deshidrogenasa).
• Neuropatía sensorial periférica sintomática ≥ grado 2 (Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos [CTCAE] versión [v] 5.0).
• Tratamiento previo con quimioterapia con oxaliplatino dentro de los 6 meses previos a la aleatorización.
• Antecedentes de hemoptisis de grado 2 (definida como 2,5 ml de sangre roja brillante por episodio) dentro del mes previo al cribado.
• Tratamiento previo con anticuerpo terapéutico anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes que actúen sobre la vía; los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con anti-CTLA-4 pueden ser incluidos siempre que se cumplan los siguientes requisitos:

• Mínimo de 12 semanas desde la primera dosis de anti-CTLA-4 y > 6 semanas desde la última dosis hasta la aleatorización.
• No hay antecedentes de eventos adversos inmunológicos graves (grado 3 y 4 de la CTCAE) por anti-CTLA-4.
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral [anti-TNF]) dentro de los 14 días previos a la aleatorización; sin embargo:

• Los pacientes que hayan recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos y de baja dosis (por ejemplo, una dosis única de dexametasona para las náuseas; o tratamiento crónico diario con corticosteroides con una dosis de ≤ 10 mg/día de equivalente de metilprednisolona) pueden ser incluidos.
• El uso de corticosteroides inhalados y mineralocorticoides (por ejemplo, fludrocortisona) para pacientes con hipotensión ortostática o insuficiencia adrenocortical está permitido.
• Enfermedad hepática clínicamente significativa conocida, que incluye hepatitis viral, alcohólica u otra activa; cirrosis; hígado graso; y enfermedad hepática hereditaria; sin embargo:

• Los pacientes con infección por hepatitis B pasada o resuelta (definida como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HbsAg] negativa y una prueba de anticuerpo contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B [anti-HBc] positiva) son elegibles si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el ácido ribonucleico (ARN) del virus de la hepatitis B (VHB) es negativa según las directrices locales.
• Los pacientes con prueba de anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC) positiva son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) es negativa para el ARN del VHC según las directrices locales.
• Antecedentes o riesgo de enfermedad autoinmune, incluidos, entre otros, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome de los anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, parálisis de Bell, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, enfermedad autoinmune de la tiroides, vasculitis o glomerulonefritis; sin embargo:

• Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que estén en una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea pueden ser elegibles.
• Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén en un régimen de insulina estable pueden ser elegibles.
• Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (por ejemplo, los pacientes con artritis psoriásica quedarían excluidos) pueden ser incluidos siempre que cumplan las siguientes condiciones: * Los pacientes con psoriasis deben someterse a un examen oftalmológico inicial para descartar manifestaciones oculares.
• La erupción cutánea debe cubrir menos del 10% de la superficie corporal (BSA).
• La enfermedad debe estar bien controlada al inicio y solo requerir corticosteroides tópicos de baja potencia (por ejemplo, hidrocortisona 2,5%, butirato de hidrocortisona 0,1%, fluocinolona 0,01%, desonida 0,05%, dipropionato de alclometasona 0,05%).
• No debe haber exacerbaciones agudas de la enfermedad subyacente en los últimos 12 meses (que no requieran psoralenos más radiación ultravioleta A [PUVA], metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina; corticosteroides orales o de alta potencia).
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica, etc.) o neumonitis activa o reciente (en los 90 días previos a la aleatorización), incluida la inducida por fármacos, que requirió terapia inmunosupresora sistémica (es decir, corticosteroides, etc.). Se permite el antecedente de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Se excluyen los pacientes con tuberculosis (TB) activa conocida.
• Infecciones graves en los 28 días previos a la aleatorización, que incluyen, entre otras, hospitalización por complicaciones de la infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Signos o síntomas de infección en los 14 días previos a la aleatorización.
• Recibió antibióticos orales o intravenosos (IV) en los 14 días previos a la aleatorización; los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (por ejemplo, para la prevención de una infección del tracto urinario o enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles.
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa en los 28 días previos a la aleatorización o se prevé la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.
• Administración de una vacuna atenuada viva en los 28 días previos a la aleatorización.
• Se excluyen las mujeres embarazadas de este estudio porque el atezolizumab es un agente con potencial teratogénico o abortivo; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes en período de lactancia debido al tratamiento de la madre con atezolizumab, se debe interrumpir la lactancia materna si la madre recibe tratamiento con atezolizumab; estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio; (Nota: se debe realizar una prueba de embarazo dentro de los 28 días previos a la aleatorización según los estándares institucionales para mujeres en edad fértil).
• Los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que reciben terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable en los últimos 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Pacientes con trasplante alogénico de médula ósea previo o trasplante de órganos sólidos previo.