Durvalumab y tremelimumab en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico estable en microsatélites que afecta al hígado.

Criterios de inclusión:

• Consentimiento informado documentado del sujeto y/o del representante legal autorizado
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1
• Esperanza de vida de > 12 semanas
• Hemoglobina >= 9,0 g/dL
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L (>= 1500 por mm^3)
• Recuento de plaquetas >= 75 x 10^9/L (>= 75.000 por mm^3)
• Bilirrubina sérica <= 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) <= 5 veces el límite superior normal institucional, dado que todos los pacientes tienen metástasis hepáticas
• Depuración de creatinina sérica (DCS) > 40 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault o mediante la recolección de orina de 24 horas para la determinación de la depuración de creatinina
• Las mujeres deben ser no fértiles (es decir, posmenopáusicas según la historia clínica: >= 60 años y sin menstruación durante >= 1 año sin una causa médica alternativa; Y/O historia de histerectomía, Y/O historia de ligadura bilateral de trompas, Y/O historia de ooforectomía bilateral) o deben tener una prueba de embarazo sérica negativa al inicio del estudio
• El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio, incluido el cumplimiento del tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento
• Los pacientes deben haber recibido al menos una línea de terapia previa para el tratamiento de la enfermedad metastásica con una fluoropirimidina en combinación con oxaliplatino y/o irinotecán; los pacientes con terapia adyuvante previa que progresaron dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento pueden ser elegibles
• Los pacientes deben tener metástasis exclusivamente en el hígado o enfermedad metastásica hepática predominante
• Los pacientes deben tener un tumor con microsatélites estables (MSS) mediante un ensayo de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) o un tumor con reparación deficiente de errores de emparejamiento (MMR) mediante inmunohistoquímica, según lo confirmado por la presencia de MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2; el diagnóstico de cáncer colorrectal debe confirmarse mediante patología, ya sea en el tumor primario o mediante una biopsia previa de un sitio de enfermedad metastásica
• Los médicos respectivos deben haber identificado a los pacientes como candidatos para la radioembolización y programarlos para someterse a dicho procedimiento
• Los pacientes deben aceptar someterse a biopsias seriadas de las metástasis hepáticas antes del tratamiento, después de la radioembolización y después de la inmunoterapia combinada
• Los pacientes deben tener enfermedad metastásica medible en el hígado, definida (para los fines de este estudio) como al menos 1 lesión medible de más de 2 cm de tamaño y fácilmente accesible para la biopsia guiada por ultrasonido (US) o tomografía computarizada (TC)
• Los pacientes no deben ser considerados candidatos para la resección hepática curativa

Criterios de exclusión:

• Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal del centro de estudio) o inscripción previa en el presente estudio
• Participación en otro estudio clínico con un producto de investigación durante las últimas 4 semanas
• Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD1 o PD-L1, incluido el durvalumab o un anti-CTLA4, incluido el tremelimumab
• Antecedentes de otra neoplasia primaria, excepto por:
• Neoplasia tratada con intención curativa y sin enfermedad activa conocida >= 2 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio y con bajo riesgo potencial de recurrencia
• Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligno tratados adecuadamente sin evidencia de enfermedad
• Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer cervical in situ
• La última dosis de quimioterapia o inhibidores de la tirosina quinasa debe administrarse al menos 3 semanas antes de la administración de durvalumab y tremelimumab; los anticuerpos monoclonales como bevacizumab, ziv-aflibercept, ramucirumab, cetuximab y panitumumab deben administrarse al menos 6 semanas antes de la terapia con durvalumab y tremelimumab
• Ascitis clínica
• Afectación hepática en > 50% con enfermedad metastásica determinada por el investigador
• Trombosis completa de la vena porta en las tomografías computarizadas
• Incapacidad para cumplir con los criterios mínimos de derivación pulmonar (> 20%) o presencia de actividad gastrointestinal extrahepática en la exploración con albúmina microagregada (MAA) o angiografía que impidan el uso de las microesferas SIR
• Radiación externa previa en el hígado
• Intervalo QTc medio corregido para la frecuencia cardíaca >= 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Fridericia
• Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días antes de la primera dosis de durvalumab o tremelimumab, con las excepciones de corticosteroides intranasales, tópicos e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente
• Cualquier toxicidad no resuelta (> grado 2 según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos [CTCAE]) de la terapia antitumoral previa; los sujetos con toxicidad irreversible que no se espera que se vea agravada razonablemente por el producto de investigación pueden incluirse (por ejemplo, pérdida de audición, neuropatía periférica)
• Cualquier tratamiento previo con inmunoterapia sistémica antitumoral
• Enfermedad autoinmune activa o previa documentada en los últimos 2 años; NOTA: los sujetos con vitíligo, enfermedad de Graves o psoriasis que no requieren tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) no están excluidos
• Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa documentada (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa)
• Antecedentes de inmunodeficiencia primaria
• Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina inestable, arritmia cardíaca, úlcera péptica o gastritis activa, diátesis hemorrágica activa, incluidos los sujetos con evidencia conocida de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito
• Antecedentes conocidos de diagnóstico clínico previo de tuberculosis
• Antecedentes de carcinomatosis leptomeningea
• Administración de una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días antes de la inclusión en el estudio o dentro de los 30 días posteriores a la administración de durvalumab o tremelimumab
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, interfiera con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio
• Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieran tratamiento concurrente, incluido, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides
• Sujetos con convulsiones no controladas
• Pacientes con metástasis extrahepáticas sintomáticas
• Pacientes mujeres embarazadas o en período de lactancia o pacientes hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos eficaces desde el cribado hasta 180 días después de la última dosis de la terapia combinada de durvalumab + tremelimumab o 90 días después de la última dosis de la terapia con durvalumab en monoterapia, lo que sea el período de tiempo más largo
• Alergia o hipersensibilidad conocida al producto de investigación (IP) o a cualquier excipiente