Estudio de fase I/II del inhibidor altamente selectivo de RET, pralsetinib (BLU-667), en participantes con cáncer de tiroides, cáncer de pulmón no microcítico y otros tumores sólidos avanzados.

Criterios de inclusión clave:

• Diagnóstico durante la fase de escalada de dosis (Fase 1): tumor sólido avanzado no susceptible de resección, con confirmación patológica y diagnóstico definitivo.

• Todos los participantes tratados con dosis > 120 mg por día deben tener carcinoma medular de tiroides (CMT) o un tumor sólido con alteración de RET, según la evaluación local del tejido tumoral y/o sangre.
• Diagnóstico durante la fase de expansión de dosis (Fase 2): todos los participantes (con la excepción de los participantes con CMT incluidos en los grupos 3, 4 y 9) deben tener un tumor sólido con una translocación/fusión o mutación oncogénica de RET (excluyendo mutaciones sinónimas, con cambio de marco de lectura y sin sentido), según lo determine la prueba local o central del tumor o del ácido nucleico tumoral circulante en sangre, según se detalla a continuación.

• Grupo 1: los participantes deben tener un carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico con fusión de RET, confirmado patológicamente, y previamente tratado con quimioterapia basada en platino.
• Grupo 2: los participantes deben tener un CPNM localmente avanzado o metastásico con fusión de RET, confirmado patológicamente, que no haya sido previamente tratado con quimioterapia basada en platino, incluidos aquellos que no han recibido ninguna terapia sistémica. Se permite la quimioterapia con platino previa en el entorno neoadyuvante y adyuvante si la última dosis de platino se administró hace 4 meses o más antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
• Grupo 3: los participantes deben tener un CMT avanzado, confirmado patológicamente, que haya progresado en los 14 meses previos a la visita de selección y que haya sido previamente tratado con cabozantinib y/o vandetanib.
• Grupo 4: los participantes deben tener un CMT avanzado, confirmado patológicamente, que haya progresado en los 14 meses previos a la visita de selección y que no haya sido previamente tratado con cabozantinib y/o vandetanib.
• Grupo 5: los participantes deben tener un tumor sólido avanzado, confirmado patológicamente, con una fusión oncogénica de RET, que haya recibido previamente el tratamiento estándar (TE) apropiado para su tipo de tumor (a menos que no exista una terapia estándar aceptada para el tipo de tumor o el investigador haya determinado que el tratamiento con terapia estándar no es apropiado) y no deben ser elegibles para ninguno de los otros grupos.
• Grupo 6: los participantes deben tener un tumor sólido avanzado, confirmado patológicamente, con una fusión u mutación oncogénica de RET que haya sido previamente tratado con un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa (ISTQ) que inhiba RET.
• Grupo 7: los participantes deben tener un tumor sólido avanzado, confirmado patológicamente, con una mutación oncogénica de RET que haya sido previamente tratado con TE apropiado para el tipo de tumor y que no sea elegible para ninguno de los otros grupos.
• Grupo 8: los participantes deben tener un CPNM localmente avanzado o metastásico con fusión de RET, confirmado patológicamente, que haya sido previamente tratado con quimioterapia basada en platino (solo en China).
• Grupo 9: los participantes deben tener un CMT avanzado, confirmado patológicamente, que haya progresado en los 14 meses previos a la visita de selección y que no haya sido previamente tratado con terapia sistémica para la enfermedad avanzada o metastásica (se permite la quimioterapia citotóxica previa) (solo en China).
• Los participantes deben tener enfermedad no susceptible de resección.
• Expansión de dosis (Fase 2): los participantes de todos los grupos (excepto el Grupo 7) deben tener enfermedad medible según RECIST v1.1 (o criterios RANO, si es apropiado para el tipo de tumor).
• Los participantes deben aceptar proporcionar tejido tumoral (archivado, si está disponible, o una biopsia reciente) para la confirmación del estado de RET y deben estar dispuestos a considerar una biopsia tumoral durante el tratamiento, si el investigador tratante lo considera seguro y factible desde el punto de vista médico. Para la Fase 2, Grupo 6, se requiere que los participantes se sometan a una biopsia previa al tratamiento para definir el estado basal de RET en el tejido tumoral.
• Los participantes deben tener un índice de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.

Criterios de exclusión clave:

• El cáncer del participante tiene una alteración primaria conocida distinta de RET. Por ejemplo, CPNM con una mutación detectable en EGFR, ALK, ROS1 o BRAF; cáncer colorrectal con una mutación oncogénica en KRAS, NRAS o BRAF.
• Los participantes han tenido alguno de los siguientes en los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio:

1. Recuento de plaquetas < 75 × 10^9/L.

2. Recuento absoluto de neutrófilos < 1,0 × 10^9/L.

3. Hemoglobina < 9,0 g/dL (se puede utilizar una transfusión de glóbulos rojos y eritropoyetina para alcanzar al menos 9,0 g/dL, pero debe haberse administrado al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio).

4. Aspartato aminotransferasa (AST) o alanina aminotransferasa (ALT) > 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) si no hay metástasis hepáticas; > 5 veces el LSN si hay metástasis hepáticas.

5. Bilirrubina total > 1,5 veces el LSN; > 3 veces el LSN con bilirrubina directa > 1,5 veces el LSN en presencia de enfermedad de Gilbert.

6. Depuración de creatinina estimada (fórmula de Cockcroft-Gault) o medida < 40 ml/min.

7. Fósforo sérico total > 5,5 mg/dL.

• Intervalo QT corregido utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg o antecedentes de síndrome de QT prolongado o Torsades de pointes, o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado.
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa y no controlada.
• Metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o tumor primario en el SNC que se asocie con síntomas neurológicos progresivos.
• Enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis intersticial clínicamente sintomática, incluida la neumonitis por radiación.
• Participantes en los grupos 1-5 y 7 (Fase 2) que hayan sido previamente tratados con un inhibidor selectivo de RET.
• El participante se ha sometido a un procedimiento quirúrgico importante en los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio.
• El participante tiene antecedentes de otra neoplasia primaria que fue diagnosticada o requirió tratamiento en el año previo al estudio.
• Participantes mujeres embarazadas o en período de lactancia.