Tucatinib más trastuzumab en pacientes con cáncer colorrectal HER2+

Criterios de inclusión

• Adenocarcinoma de colon o recto histológica y/o citológicamente documentado que sea metastásico y/o no susceptible de resección quirúrgica.
• A menos que esté contraindicado, los participantes deben haber recibido y no haber respondido a regímenes que contengan los siguientes agentes: fluoropirimidina (p. ej., 5-fluorouracilo o capecitabina), oxaliplatino, irinotecán, un anticuerpo monoclonal anti-VEGF (bevacizumab, ramucirumab o ziv-aflibercept) y una terapia anti-PD-(L)1 (nivolumab o pembrolizumab) si el tumor presenta deficiencia en las proteínas de reparación de errores o es MSI-alto.
• Presentar progresión del CRC no susceptible de resección o metastásico después de la última terapia sistémica, o ser intolerante a la última terapia sistémica.
• Presentar RAS de tipo salvaje en el tumor primario o metastásico, según los resultados de las pruebas de RAS ampliadas.
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar los bloques de tejido más recientes disponibles, obtenidos antes del inicio del tratamiento. Si no se dispone de tejido de archivo, se obtendrá una biopsia de base de un tumor accesible.
• Presentar un mCRC HER2 positivo confirmado, según se define por la prueba de tejido tumoral en un laboratorio certificado por la Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) o acreditado por la International Organization for Standardization (ISO), que cumpla al menos uno de los siguientes criterios:

• Sobreexpresión de HER2+ (inmunohistoquímica \[IHC\] 3+) mediante una prueba IHC de HER2 aprobada por la FDA o con marca Conformité Européene (CE).
• IHC de HER2 2+ es elegible si el tumor está amplificado mediante un ensayo de hibridación in situ (FISH o hibridación in situ cromogénica \[CISH\]) de HER2 aprobado por la FDA o con marca CE.
• Amplificación de HER2 (ERBB2) mediante un ensayo de secuenciación de nueva generación (NGS) certificado por CLIA o acreditado por ISO.
• Presentar enfermedad radiográficamente medible que pueda evaluarse mediante RECIST 1.1, con al menos un sitio de enfermedad que sea medible y que no haya sido irradiado previamente; o, si el participante ha recibido radiación previa en la(s) lesión(es) objetivo(s), debe haber evidencia de progresión desde la radiación.
• Estado funcional ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 1 o 2.
• Esperanza de vida superior a 3 meses.
• Presentar una función hematológica, hepática, renal, de coagulación y cardíaca adecuada.

Criterios de exclusión

• Tratamiento previo con terapia dirigida anti-HER2.
• Tratamiento previo con cualquier terapia antineoplásica sistémica, radiación no del sistema nervioso central o agente experimental en los 3 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Toxicidad relacionada con terapias contra el cáncer previas que no se haya resuelto a ≤ Grado 1, con las siguientes excepciones:

• Alopecia y neuropatía, que deben haberse resuelto a ≤ Grado 2.
• Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), que debe haber sido ≤ Grado 1 en el momento de la aparición y debe haberse resuelto por completo.
• Anemia, que debe haberse resuelto a ≤ Grado 2.
• Disminución del recuento de neutrófilos (ANC), que debe haberse resuelto a ≤ Grado 2.
• Presentar enfermedad cardiopulmonar clínicamente significativa.
• Presentar infarto de miocardio conocido, angina inestable, colocación de stent cardíaco u otro vascular, angioplastia o cirugía cardíaca en los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa ≤ 28 días antes de la inclusión (≤ 56 días para hepatectomía, toracotomía abierta o cirugía neurológica mayor) o previsión de necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio.
• Herida, úlcera o fractura ósea grave que no cicatrice.
• Presentar prueba positiva para hepatitis B por expresión del antígeno de superficie.
• Presentar infección activa por hepatitis C.

• Excepción para los participantes con una respuesta virológica sostenida documentada de 12 semanas.
• Presentar prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
• Sujetos que estén embarazadas, amamantando o planeen quedar embarazadas.
• Incapacidad para tragar pastillas o cualquier enfermedad gastrointestinal significativa que impida la absorción oral adecuada de los medicamentos.
• Haber utilizado un inhibidor fuerte de CYP2C8 en los 5 semividas del inhibidor, o haber utilizado un inductor fuerte de CYP2C8 o CYP3A4 en los 5 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Antecedentes de otra neoplasia en los 3 años anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o cualquier evidencia de enfermedad residual de una neoplasia diagnosticada previamente.

• Las excepciones son las neoplasias con un riesgo insignificante de metástasis o muerte.
• Sujetos con metástasis activas conocidas en el SNC.

• Se permiten las lesiones irradiadas o resecadas, siempre que las lesiones estén completamente tratadas e inactivas, el sujeto esté asintomático y no se hayan administrado esteroides en los últimos 30 días.