Pembrolizumab y XL888 en pacientes con cáncer gastrointestinal avanzado.

Criterios de inclusión:

• Pacientes con adenocarcinoma gastrointestinal en estadio IV o localmente avanzado irresecable (gástrico, unión gastroesofágica [GEJ], colangiocarcinoma, hepatocelular, páncreas, colorrectal, tumores de intestino delgado) que hayan fallado al menos una terapia previa (fase de escalada de dosis).
• Pacientes con adenocarcinoma pancreático; los pacientes deben tener un diagnóstico histológico y presentar una enfermedad localmente avanzada irresecable o metastásica que haya fallado al menos un régimen estándar; ocho pacientes deben tener tumores que sean accesibles para la biopsia y firmar el consentimiento informado para el estudio de biopsia emparejada (fase de escalada de dosis, brazo A).
• Pacientes con adenocarcinoma colorrectal; los pacientes deben tener un diagnóstico histológico y presentar una enfermedad localmente avanzada irresecable o metastásica y haber recibido previamente oxaliplatino, irinotecán y fluoropirimidina; ocho pacientes deben tener tumores que sean accesibles para la biopsia y firmar el consentimiento informado para el estudio de biopsia emparejada (fase de escalada de dosis, brazo B).
• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar el consentimiento informado por escrito para el ensayo.
• Tener enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Tener un índice de rendimiento de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG).
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500 células/µL.
• Plaquetas ≥ 100.000 células/µL.
• Hemoglobina ≥ 9 g/dL o ≥ 5,6 mmol/L sin transfusión o dependencia de eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días previos a la evaluación).
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede utilizar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [ACr]) ≥ 60 mL/min para el sujeto con niveles de creatinina > 1,5 veces el LSN institucional.
• El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional.
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 veces el LSN O bilirrubina directa ≤ LSN para los sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 veces el LSN.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 veces el LSN O ≤ 5 veces el LSN para los sujetos con metástasis hepáticas.
• Albúmina ≥ 2,5 mg/dL.
• Relación de normalización internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP o el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el TP o el TTP estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas previas a la administración de la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no se puede confirmar como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Los hombres en edad fértil deben aceptar el uso de un método anticonceptivo adecuado, a partir de la primera dosis de la terapia del estudio y hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.
• Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el curso del estudio y hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio.
• Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto.

Criterios de exclusión:

• Está participando actualmente y recibiendo terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente de investigación y ha recibido terapia del estudio o ha utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia sistémica con esteroides o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis (TB) activa (Bacillus tuberculosis).
• Hipersensibilidad al pembrolizumab o antecedentes de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad graves a excipientes (por ejemplo, polietilenglicol [PEG] 300 y polisorbato 80).
• Enfermedad cardiovascular o vascular periférica clínicamente significativa (por ejemplo, infarto de miocardio, angina inestable dentro de los 6 meses del inicio del estudio), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca grave no controlada que requiera medicación, QT corregido basal > 450 mseg o antecedentes de prolongación del QT mientras se toman otros medicamentos.
• Otros medicamentos, o enfermedad o condición médica o psiquiátrica aguda o crónica grave, o anomalía de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del medicamento del estudio, o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio, y, a juicio del investigador, haría que el sujeto no fuera adecuado para la inclusión en este estudio.
• Ha recibido previamente un anticuerpo monoclonal (mAb) antitumoral dentro de las 4 semanas previas al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ grado 1 o en la línea de base) de los eventos adversos debido a los agentes administrados hace más de 4 semanas.
• Ha recibido previamente quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 2 semanas previas al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, ≤ grado 1 o en la línea de base) de los eventos adversos debido a un agente administrado previamente.
• Nota: Los sujetos con ≤ grado 2 de neuropatía son una excepción a este criterio y pueden ser elegibles para el estudio.
• Nota: Si el sujeto se ha sometido a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o metástasis carcinomatosas; los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y cualquier síntoma neurológico haya vuelto a la línea de base), no presenten evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento, y no estén utilizando esteroides al menos 7 días antes del tratamiento del ensayo; esta excepción no incluye la metástasis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores); la terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológica con corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
• Tiene antecedentes conocidos de, o cualquier evidencia de, neumonitis no infecciosa activa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene trastornos conocidos por el consumo de sustancias que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando, o tiene la intención de concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de preselección o selección y hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido previamente terapia con un agente anti-programada de muerte (PD)-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.
• Tiene antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos contra el VIH 1/2).
• Tiene hepatitis B activa conocida (por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (por ejemplo, ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C [VHC] [cualitativo] detectado).
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días previos al inicio previsto de la terapia del estudio.
• Nota: Las vacunas contra la gripe estacionales para inyección son generalmente vacunas contra la gripe inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas contra la gripe intranasales (por ejemplo, Flu-Mist) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas.