Un ensayo de fase I de CR-UK sobre LY3143921

Criterios de inclusión

1. Tumores sólidos avanzados o metastásicos histológicamente confirmados, refractarios al tratamiento convencional, o para los cuales no exista terapia convencional o el paciente la rechace.

Para la Fase Ia (escalada de dosis): Se seleccionarán pacientes con tumores comúnmente asociados a mutación o pérdida de función de p53:

1. Cáncer colorrectal (CCR)

2. Cáncer de ovario seroso de alto grado (COSAG)

3. Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM, variante de células escamosas)

4. Carcinoma de células escamosas del esófago

5. Carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HPV negativo)

6. Cáncer urotelial

7. Cáncer de mama (tipo triple negativo)

8. Cáncer de páncreas

Para la Fase Ib (cohortes de expansión): Cohorte 1: pacientes con CCR metastásico; Cohorte 2: pacientes con CPNM de células escamosas y Cohorte 3: pacientes con tumores sólidos comúnmente asociados a mutación o pérdida de función de p53 (como se describe anteriormente para la parte de la Fase 1a del ensayo).

• Consentimiento para la obtención de muestras de biopsia tumoral fresca pretratamiento y postratamiento en un mínimo de seis pacientes en las cohortes de expansión 1 y 3, opcional para todos los demás pacientes.
• Consentimiento para la obtención de biopsia cutánea por punción pretratamiento y postratamiento

2. Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

3. Consentimiento informado por escrito (firmado y fechado) y capacidad para cooperar con el tratamiento y el seguimiento.

4. Estado funcional según la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 0 o 1.

5. Índices hematológicos y bioquímicos dentro de los rangos que se muestran a continuación:

Valor del análisis de laboratorio requerido

• Hemoglobina (Hb) ≥ 9,0 g/dL (sin transfusión previa) o ≥ 10,0 g/dL (transfusión en las últimas 4 semanas)
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 10\^9/L
• Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10\^9/L
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x el límite superior de la normalidad (LSN)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x (LSN) (o ≤ 5 x LSN en presencia de metástasis hepáticas)

Ya sea:

• Depuración de creatinina calculada (utilizando la fórmula de Wright o C&G) > 50 mL/min
• INR o TTP\*\* ≤ 1,5 x LSN
• Albúmina ≥ 80% del límite inferior de la normalidad

• \*\*Los valores terapéuticos de INR (2,0-3,0) son aceptables para confirmar la elegibilidad de los pacientes que están tomando warfarina concomitantemente.

6. Edad de 18 años o más.

7. Se debe obtener el consentimiento para el uso de muestras tumorales archivadas de todos los pacientes.

8. La enfermedad debe ser evaluable o medible utilizando los criterios RECIST v1.1.

Criterios de exclusión:

1. No se permite la terapia sistémica antitumoral (con la excepción de la supresión hormonal de por vida, como los agentes liberadores de hormona luteinizante (LHRH) en el cáncer de próstata) u otro agente experimental durante las 4 semanas anteriores (6 semanas para las nitrosoureas, Mitomicina-C). Se permite el uso previo de radioterapia, excepto cuando se haya irradiado un gran volumen de médula ósea o cuando la lesión irradiada sea la única adecuada para la medición según los criterios RECIST.

2. Manifestaciones tóxicas persistentes de tratamientos previos (Grado 2 o superior según NCI-CTCAE v4.02), con la excepción de la alopecia o ciertas toxicidades de Grado 2, que, en opinión del investigador y el patrocinador, no deberían excluir al paciente; estos casos se discutirán individualmente.

3. Metástasis cerebrales sintomáticas o compresión de la médula espinal.

4. Hipotensión basal significativa (<90 mmHg de presión sistólica o <50 mmHg de presión diastólica).

5. Hipertensión no controlada (>160 mmHg/100 mmHg).

6. Pacientes con una fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) conocida <50%. Se debe realizar un ecocardiograma (ECHO) en todos los pacientes.

7. Mujeres en edad fértil3 (o que estén embarazadas o en período de lactancia). Sin embargo, se considera elegibles a aquellas pacientes que cumplan los siguientes requisitos:

• Que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inclusión y;
• Que acepten utilizar dos métodos anticonceptivos (un método eficaz más un método de barrera) [anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantables y preservativo; dispositivo intrauterino y preservativo; diafragma con gel espermicida y preservativo] o que acepten la abstinencia sexual4, a partir de la primera administración de LY3143921 hidratado, durante todo el ensayo y durante seis meses después.

8. Pacientes varones con parejas en edad fértil. Sin embargo, se considera elegibles a aquellos pacientes que cumplan los siguientes requisitos:

• Que acepten tomar medidas para no tener hijos utilizando un método anticonceptivo de barrera [preservativo más espermicida] o abstinencia sexual4, a partir de la primera administración de LY3143921 hidratado, durante todo el ensayo y durante seis meses después.
• Los hombres con parejas en edad fértil también deben estar dispuestos a garantizar que su pareja utilice un método anticonceptivo eficaz durante el mismo período, por ejemplo, anticonceptivos hormonales, dispositivo intrauterino, diafragma con gel espermicida o abstinencia sexual.
• Se debe aconsejar a los hombres con parejas embarazadas o en período de lactancia que utilicen métodos anticonceptivos de barrera (por ejemplo, preservativo más espermicida) para evitar la exposición del feto o del recién nacido.

9. No haber sido sometido a una cirugía mayor en las 4 semanas anteriores a la administración del día 7 del ciclo 1 (para la escalada de dosis) o del día 1 del ciclo 1 (para la expansión de dosis). Si se ha realizado una cirugía menor en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del ensayo, los pacientes deben haberse recuperado y el patrocinador y el investigador principal deben ser notificados sobre la naturaleza de la misma y estar de acuerdo con la inclusión del paciente.

10. Presentar un alto riesgo médico debido a una enfermedad sistémica no maligna, incluida una infección activa no controlada.

11. Que se sepa que es serológicamente positivo para la hepatitis B, la hepatitis C o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (no se requiere la realización de pruebas obligatorias).

12. Enfermedad cardiovascular significativa, definida por:

1. Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento

2. Antecedentes de angina inestable o infarto de miocardio hasta 6 meses antes de la inclusión en el ensayo

3. Presencia de enfermedad valvular cardíaca grave

4. Presencia de arritmia ventricular que requiere tratamiento

13. Antecedentes de úlcera corneal, síndrome de ojo seco, glaucoma. También se deben evitar las lentes de contacto durante la participación en el ensayo.

14. Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, no convierta al paciente en un buen candidato para el ensayo clínico.

15. Que sea un participante o planee participar en otro ensayo clínico interventional, mientras participa en este estudio de Fase I de LY3143921 hidratado. La participación en un ensayo observacional o en un ensayo clínico interventional que no implique la administración de un IMP y que no suponga una carga inaceptable para el paciente, en opinión del investigador y del asesor médico, sería aceptable.