Nivolumab e ipilimumab, junto con radioterapia, en cáncer colorrectal y de páncreas MSS y MSI-H.

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener adenocarcinoma de origen colorrectal o pancreático confirmado histológica o citológicamente.
• Edad >18 años.
• Estado funcional según la Escala de Desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤1.
• Esperanza de vida mayor de 3 meses.
• Los participantes deben tener una función orgánica y de médula ósea normal, según se define en la Tabla 1; todas las pruebas de detección deben realizarse dentro de los 14 días posteriores al registro en el protocolo.

Tabla 1. Valores de laboratorio que indican una función orgánica adecuada

Sistema Valor de laboratorio

• Hematológico

• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1500 /mcL
• Recuento de glóbulos blancos (RGC) ≥2000 /mcL
• Plaquetas ≥100.000 /mcL
• Hemoglobina ≥9 g/dL
• Renal

• Creatinina sérica O Creatinina medida o calculada (también se puede utilizar la tasa de filtración glomerular [TFG] en lugar de la creatinina o la CrCl) ≤ Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN o tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 40 mL/min (si se utiliza la fórmula de Cockcroft-Gault a continuación):
• TFG (mujer) = (140 - edad en años) x peso en kg x 0,85 / 72 x creatinina sérica en mg/dL
• TFG (hombre) = (140 - edad en años) x peso en kg x 1,00 / 72 x creatinina sérica en mg/dL
• Hepático

• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN (límite superior de la normalidad) (los sujetos con síndrome de Gilbert pueden tener una bilirrubina total <3 mg/dL)
• Transaminasa glutámico oxaloacética (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 x LSN O ≤ 5 x LSN para los sujetos con metástasis hepáticas
• Coagulación

• Relación normalizada internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP)
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤1,5 x LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante
• siempre y cuando el TP o el TTPa estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes

≤1,5 x LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante

• siempre y cuando el TP o el TTPa estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes
• La tasa de filtración glomerular debe calcularse según el estándar institucional.
• Las mujeres en edad fértil (MEF) deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados. Las MEF deben utilizar un método adecuado para evitar el embarazo durante 5 meses (30 días más el tiempo necesario para que el nivolumab sufra cinco semividas) después de la última dosis del fármaco de investigación.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG).
• Las mujeres no deben estar amamantando.
• Los hombres que tengan relaciones sexuales con MEF deben utilizar cualquier método anticonceptivo con una tasa de fallo inferior al 1% anual. Se indicará a los hombres que reciben nivolumab y que tienen relaciones sexuales con MEF que sigan utilizando métodos anticonceptivos durante un período de 7 meses después de la última dosis del producto de investigación. Las mujeres que no están en edad fértil, es decir, que están en la posmenopausia o que han sido esterilizadas quirúrgicamente, así como los hombres azoospérmicos, no necesitan utilizar métodos anticonceptivos.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.
• Dosis estable de dexametasona de 2 mg o menos durante 7 días antes del inicio del tratamiento.
• Una lesión previamente no irradiada que sea susceptible de radioterapia de 8 Gy x 3 y que pueda cumplir con las restricciones de dosis, y otra lesión medible no irradiada de >1 cm de tamaño fuera del campo de radiación que pueda utilizarse como enfermedad medible.
• Los pacientes con cáncer colorrectal deben tener documentación del estado de microsatélites. La inmunohistoquímica (IHQ) es aceptable.
• Los pacientes con cáncer colorrectal deben haber recibido previamente fluorouracilo (5-FU), irinotecán y oxaliplatino (cualquier combinación) o tener una contraindicación para recibir estos fármacos.
• Los pacientes con cáncer de páncreas deben haber presentado progresión después de al menos una línea de quimioterapia previa.

Criterios de exclusión:

• Los participantes que hayan recibido quimioterapia, terapia con moléculas pequeñas dirigidas o terapia del estudio dentro de los 14 días del tratamiento del protocolo, o aquellos que no se hayan recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o en la línea de base) de los eventos adversos debido a los fármacos administrados hace más de 2 semanas. Los sujetos con ≤ Grado 2 de neuropatía son una excepción a este criterio y pueden ser elegibles para el estudio. Si el sujeto ha recibido una cirugía importante, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar el tratamiento.
• Los participantes que estén recibiendo otros fármacos de investigación.
• Se excluyen los pacientes si tienen una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada, distinta de las que se indican a continuación. Se permite que los sujetos se inscriban si tienen vitíligo, diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo residual debido a una enfermedad autoinmune que solo requiera terapia de reemplazo hormonal, psoriasis que no requiera tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que reaparezcan en ausencia de un desencadenante externo.
• Se excluyen los pacientes si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (>10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros fármacos inmunosupresores dentro de los 14 días de la administración del fármaco del estudio. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo de adrenal que no superen los 10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de una enfermedad autoinmune activa. Se permite que los sujetos utilicen corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalados (con absorción sistémica mínima). Se permiten las dosis de reemplazo fisiológicas de corticosteroides sistémicos, incluso si superan los 10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un tratamiento breve con corticosteroides para la profilaxis (por ejemplo, alergia al medio de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (por ejemplo, reacción de hipersensibilidad de tipo tardío causada por un alérgeno de contacto).
• Se excluyen los pacientes con cáncer colorrectal si han recibido previamente tratamiento sistémico con un anticuerpo anti-CTLA4, anti-PD1 (proteína de muerte celular programada 1) o PDL1 (ligando de muerte programada 1). Se excluyen los pacientes con cáncer de páncreas si han recibido previamente terapia anti-CTLA-4. Se permitirá la terapia previa con PD-1 o PDL1 para los pacientes con cáncer de páncreas.
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis (TB) activa.
• Se excluyen los pacientes si tienen una prueba positiva para el antígeno de superficie del virus de la hepatitis B (HBsAg) o el ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C (anticuerpo contra el VHC), lo que indica una infección aguda o crónica.
• Se excluyen los pacientes si tienen antecedentes conocidos de ser VIH positivos o tener un síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. Estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se les trata con terapia supresora de la médula ósea. Se realizarán estudios adecuados en los participantes que reciban terapia antirretroviral combinada cuando esté indicado.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Está embarazada o amamantando, o tiene previsto concebir o tener hijos durante la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de preselección o detección y hasta 5 meses después para las mujeres y 7 meses para los hombres, después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Tiene un tumor maligno adicional conocido que está progresando o que requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel y el carcinoma de células escamosas de la piel que se han sometido a una terapia potencialmente curativa o el cáncer de cuello uterino in situ.
• Tiene antecedentes conocidos de, o cualquier evidencia de, neumonitis no infecciosa activa.
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores al inicio previsto de la terapia del estudio. Nota: Las vacunas contra la gripe estacionales para inyección son generalmente vacunas contra la gripe inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas contra la gripe intranasales (por ejemplo, Flu-Mist®) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas.
• Antecedentes de alergia a los componentes del fármaco del estudio.
• Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Metástasis cerebrales no controladas. Los pacientes que hayan recibido radioterapia hace más de 4 semanas y que, tras la realización de pruebas de imagen de seguimiento, presenten control, son elegibles.