Mejorando la cirugía de metástasis hepáticas: un ensayo de la Red de Quimioterapia Arterial.

Criterios de inclusión:

1. Cáncer colorrectal (CCR) confirmado histológicamente y evidencia radiológica o histológica de metástasis hepáticas (CRLMs) que no son susceptibles de tratamiento con intención curativa.

2. Al menos dos meses de quimioterapia sistémica de inducción previa con oxaliplatino y/o irinotecán, combinados con un fluoropirimidínico, combinado o no con una terapia dirigida (por ejemplo, anticuerpo anti-EGFR o antiangiogénico) para enfermedad metastásica (los pacientes que finalicen su quimioterapia adyuvante después de la resección del tumor primario hace más de 6 meses también deben haber recibido quimioterapia de primera línea para la enfermedad metastásica). Se permiten líneas adicionales de quimioterapia sistémica.

3. La irresecabilidad de las CRLMs se confirmará mediante un panel de expertos multidisciplinario centralizado (compuesto por cirujanos, radiólogos, radiólogos intervencionistas y oncólogos médicos). El panel revisará la tomografía computarizada (TC) y la resonancia magnética (RM) de los pacientes (conferencia web semanal). Criterios de irresecabilidad (uno de los siguientes criterios):

• No es posible la resección R0/R1 de todas las CRLMs (que deje al menos dos segmentos adecuadamente perfundidos y drenados).
• y/o metástasis en contacto con los principales vasos del hígado remanente, lo que requeriría la resección del vaso para una resección R0 (es decir, afectación tumoral de las venas porta derecha e izquierda principales, de las tres venas hepáticas principales o de la vena cava retrohepática).
• y/o enfermedad progresiva documentada en las pruebas de imagen (según RECIST v1.1) o duplicación de los niveles séricos de antígeno carcinoembrionario (CEA) o antígeno 19-9 (CA 19-9) tras ≥2 meses de quimioterapia de inducción.

4. Al menos una metástasis hepática medible según RECIST v1.1.

5. Edad ≥18 años.

6. Estado funcional ECOG de 0-1.

7. Función hepática normal, es decir, bilirrubina <1,5 veces el límite superior de los valores normales (LSN), aminotransferasas <5 LSN, fosfatasa alcalina <5 LSN.

8. Relación de normalización internacional (RNI) <1,5 LSN.

9. Neutrófilos >1500/mm³, plaquetas >100 000/mm³, hemoglobina >9 g/dL (se permite la transfusión).

10. Depuración de creatinina calculada >50 mL/min (fórmula de Cockcroft y Gault).

11. Consentimiento informado firmado por el paciente o su representante legal.

12. Paciente afiliado a un régimen de seguridad social.

13. Los pacientes con potencial reproductivo deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz o practicar métodos adecuados de control de la natalidad o abstenerse por completo durante el tratamiento y, al menos, durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.

14. Uracilemia <16 ng/ml.

Criterios de exclusión:

1. Paciente elegible para el tratamiento con intención curativa de las CRLMs (es decir, resección y/o termoablación), según el equipo multidisciplinario local y/o la revisión central.

2. Contraindicación anatómica definitiva para la resección quirúrgica completa (cualquiera de los siguientes criterios):

• Más de dos lesiones en todos los segmentos del hígado.
• Metástasis hepáticas bilobuladas y más de tres lesiones >3 cm en el lóbulo hepático menos afectado (es decir, el futuro hígado remanente).
• Metástasis hepáticas bilobuladas y la enfermedad hepática se extiende >50%.

3. Enfermedad tumoral extrahepática (excepto ≤3 nódulos pulmonares <10 mm que se consideren susceptibles de resección/termoablación con intención curativa y tumor primario no resecado sin síntomas o con síntomas leves).

4. Paciente con contraindicación para los fármacos del ensayo (los investigadores deben consultar la ficha técnica de los fármacos); la contraindicación limitada a la terapia dirigida (por ejemplo, anticuerpo anti-EGFR o antiangiogénico) no es un criterio de exclusión.

5. Progresión de la enfermedad después de FOLFOXIRI/FOLFIRINOX.

6. Neuropatía sensorial ≥ grado 2 (Instituto Nacional del Cáncer - Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos (NCI-CTCAE) v.4.0).

7. Si los pacientes recibieron bevacizumab, se deben respetar los siguientes criterios de no inclusión:

• Proteinuria >1 g.
• Fístulas o perforaciones gastrointestinales.
• Hipersensibilidad a los productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos monoclonales recombinantes humanos.
• Cirugía mayor en los últimos 28 días.

8. Si los pacientes recibieron panitumumab, se deben respetar los siguientes criterios de no inclusión:

• Enfermedad pulmonar intersticial.
• Fibrosis pulmonar.

9. Enfermedad hepática crónica significativa (que provoque hipertensión portal y/o insuficiencia hepática).

10. Alergia a los medios de contraste que no se pueda controlar con la atención estándar.

11. Trasplante de órganos previo, VIH u otros síndromes de inmunodeficiencia.

12. Antecedentes concomitantes o previos de cáncer en los 5 años anteriores a la inclusión en el ensayo, distintos del carcinoma basocelular de la piel o del carcinoma in situ del cuello uterino, que hayan sido tratados adecuadamente.

13. Pacientes con enfermedad cardíaca activa clínicamente significativa o infarto de miocardio en los últimos 6 meses.

14. Medicamentos/comorbilidades concomitantes que puedan impedir que el paciente reciba los tratamientos del estudio, como una enfermedad intercurrente no controlada (por ejemplo, infección activa, trastornos inflamatorios activos, enfermedad inflamatoria intestinal, obstrucción intestinal, hipertensión sistólica no controlada >15 y diastólica >9, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática...).

15. Trastornos iónicos como:

• Calemia ≥1 x LSN.
• Magnesemia <0,5 mmol/L.
• Calcemia <2 mmol/L.

16. Paciente con deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD); uracilemia ≥16 ng/ml, la prueba debe realizarse en todos los pacientes antes de la primera administración de 5-FU, según la comunicación de la "agence nationale de sécurité du médicament" (ANSM) relativa a la recomendación sobre el alto riesgo de no realizar la prueba de DPD en los pacientes antes de la administración de 5-FU.

17. QT/QTc >450 mseg en hombres y >470 mseg en mujeres.

18. Ingesta concomitante de hierba de San Juan.

19. Paciente que ya ha sido incluido en otro ensayo clínico con un tratamiento experimental.

20. Embarazo o lactancia.

21. Pacientes privados de libertad o bajo tutela.

22. Pacientes que no puedan someterse a pruebas de seguimiento médico por motivos geográficos, sociales o psicológicos.