Avelumab y cetuximab en combinación con FOLFOX en pacientes con cáncer colorrectal metastásico previamente no tratado: el ensayo AVETUX-CRC de fase II.

Criterios de inclusión:

1. Pacientes con cáncer colorrectal metastásico confirmado histológicamente, no tratado previamente, con RAS y BRAF wildtype, MSI o MSS (el tumor primario puede estar presente).

2. Pacientes con al menos una lesión medible según RECIST v1.1.

3. ECOG Performance status ≤ 1.

4. Esperanza de vida > 3 meses.

5. Edad ≥ 18 años.

6. Función hematológica según lo siguiente: recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L, plaquetas ≥ 100 x 10^9/L, hemoglobina ≥ 9 g/dL o 5,59 mmol/L.

7. Función hepática adecuada, medida por las transaminasas séricas (AST y ALT) ≤ 2,5 x LSN (en caso de metástasis hepáticas < 5 x LSN) y bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN. Los pacientes con enfermedad de Gilbert conocida que tengan niveles de bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN pueden ser incluidos.

8. Función renal adecuada: creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN.

9. Prueba de embarazo sérica negativa en el momento del cribado para mujeres en edad fértil.

10. Uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces tanto en sujetos masculinos como femeninos si existe riesgo de concepción. (Nota: los efectos del fármaco del ensayo sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos; por lo tanto, las mujeres en edad fértil y los hombres capaces de tener descendencia deben aceptar el uso de 2 métodos anticonceptivos altamente eficaces, definidos como métodos con una tasa de fallo inferior al 1% anual. Se requiere el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces al menos 28 días antes, durante y al menos 90 días después del tratamiento con avelumab y 6 meses después de la quimioterapia estándar).

11. Al menos 6 meses después de la finalización de la quimioterapia adyuvante.

12. Consentimiento informado por escrito.

13. Capacidad para cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluidas las visitas al hospital/consultorio para el tratamiento y las visitas y exámenes de seguimiento programados.

Criterios de exclusión:

1. Neoplasias distintas de la enfermedad en estudio dentro de los 5 años anteriores a la inclusión, con la excepción de aquellas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (por ejemplo, esperanza de vida a los 5 años > 90%) tratadas con un resultado curativo esperado (como carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de células basales o escamosas de la piel, cáncer de próstata localizado tratado quirúrgicamente con intención curativa, carcinoma ductal in situ tratado quirúrgicamente con intención curativa).

2. Todos los sujetos con metástasis cerebrales conocidas, excepto aquellos que cumplan con los siguientes criterios:

1. Metástasis cerebrales que hayan sido tratadas localmente y que estén clínicamente estables durante al menos 2 semanas antes de la inclusión.

2. No presentar síntomas neurológicos en curso relacionados con la localización cerebral de la enfermedad (las secuelas que son consecuencia del tratamiento de las metástasis cerebrales son aceptables).

3. Los sujetos deben estar sin esteroides o con una dosis estable o descendente de < 10 mg diarios de prednisona (o equivalente).

3. Trasplante de órganos previo, incluido el trasplante de células madre alogénicas.

4. Infecciones agudas o crónicas significativas, que incluyen, entre otras:

1. Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido.

2. Prueba positiva para el antígeno de superficie del VHB y/o ARN de VHC confirmatorio (si la prueba de anticuerpos anti-VHC dio positivo).

5. Enfermedad autoinmune activa que pueda empeorar al recibir un agente inmunostimulante (los sujetos con diabetes tipo I, vitíligo, psoriasis, enfermedad tiroidea hipo- o hipertiroidea que no requieran tratamiento inmunosupresor son elegibles).

6. Tratamiento concomitante con corticosteroides u otros inmunosupresores, además del tratamiento de las metástasis cerebrales según se menciona en el criterio 2 o:

1. Los sujetos que requieran terapia de reemplazo hormonal con corticosteroides son elegibles si los esteroides se administran solo con el propósito de reemplazo hormonal y a dosis ≤ 10 mg o 10 mg de equivalente de prednisona por día.

2. La administración de esteroides por una vía que se sepa que resulta en una exposición sistémica mínima (tópica, intranasal, intraocular o por inhalación) es aceptable.

7. Reacciones de hipersensibilidad graves conocidas a anticuerpos monoclonales (grado ≥ 3 NCI-CTCAE v 4.03), cualquier antecedente de anafilaxia o asma no controlada (es decir, 3 o más características de asma parcialmente controlada).

8. Embarazo o lactancia.

9. Abuso conocido de alcohol o drogas.

10. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (es decir, activa): accidente cerebrovascular/ictus (< 6 meses antes de la inclusión), infarto de miocardio (< 6 meses antes de la inclusión), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (≥ Clasificación II de la Asociación Cardíaca de Nueva York) o arritmia cardíaca grave que requiera medicación.

11. Toxicidad persistente relacionada con la terapia previa (NCI CTCAE v. 4.03 Grado > 1); sin embargo, la alopecia, la neuropatía sensorial de Grado ≤ 2 u otros efectos de Grado ≤ 2 que no constituyan un riesgo para la seguridad según el juicio del investigador son aceptables.

12. Todas las demás enfermedades significativas (por ejemplo, enfermedad inflamatoria intestinal, asma no controlada, colitis y neumonitis), que, en opinión del Investigador, puedan afectar la tolerancia del sujeto al tratamiento del ensayo.

13. Cualquier condición psiquiátrica que impida la comprensión o la prestación del consentimiento informado.

14. La vacunación dentro de las 4 semanas de la primera dosis de avelumab y durante la participación en el ensayo está prohibida, excepto la administración de vacunas inactivadas.

15. Cualquier terapia antitumoral aprobada, incluido el tratamiento con quimioterapia, terapia hormonal o radioterapia, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

16. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de los 28 días anteriores al tratamiento o la anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio.