Estudio APL-101 en pacientes con CPNCP que presentan mutaciones de salto del exón 14 del gen c-Met y desregulación de c-Met, así como en tumores sólidos avanzados.

Criterios de Inclusión Principales:

1. Hombres y mujeres de 18 años o más.

2. Se incluirán 9 cohortes:

• Cohorte A1 / NSCLC con mutación del Exón 14, sin tratamiento previo con inhibidores de MET en primera línea: NSCLC histológicamente o citológicamente confirmado con mutaciones de salto del Exón 14; todos los tipos histológicos; enfermedad irresecable o metastásica (Estadio 3b/4); sujetos sin tratamiento previo en primera línea; que no hayan recibido ningún inhibidor de MET y sin mutaciones conocidas de resistencia a los inhibidores de la quinasa MET.
• Cohorte A2 / NSCLC con mutación del Exón 14, sin tratamiento previo con inhibidores de MET: NSCLC histológicamente o citológicamente confirmado con mutaciones de salto del Exón 14; todos los tipos histológicos; enfermedad irresecable o metastásica (Estadio 3b/4); sujetos con tratamiento previo refractarios o intolerantes a las terapias estándar con no más de tres líneas de terapia previa en el entorno irresecable o metastásico; que no hayan recibido ningún inhibidor de MET y sin mutaciones conocidas de resistencia a los inhibidores de la quinasa MET.
• Cohorte B / NSCLC con mutación del Exón 14, con tratamiento previo con inhibidores de MET: SE HA COMPLETADO LA INCLUSIÓN.
• Cohorte C / Grupo de tumores con amplificación de MET, excluyendo tumores primarios del SNC: cualquier tipo de tumor sólido independientemente de la histología, excluyendo los tumores primarios del SNC, con amplificación de MET; enfermedad irresecable o metastásica, refractaria o intolerante a las terapias estándar, o que se hayan negado a las terapias estándar, o si la terapia no estaba disponible o no era factible, con no más de 3 líneas de terapia previa en el entorno irresecable o metastásico; que no hayan recibido ningún inhibidor de MET y sin mutaciones conocidas de resistencia a los inhibidores de la quinasa MET.
• Cohorte C1 / NSCLC con amplificación de MET y EGFR de tipo salvaje: NSCLC independientemente de la histología, que presente amplificación de MET y EGFR de tipo salvaje; enfermedad irresecable o metastásica, previamente no tratada o tratada con no más de 3 líneas de terapia previa en el entorno irresecable o metastásico; que no hayan recibido ningún inhibidor de MET y sin mutaciones conocidas de resistencia a los inhibidores de la quinasa MET.
• Cohorte C2 / NSCLC con EGFR positivo con amplificación de MET adquirida (terapia de adición APL-101): NSCLC irresecable o metastásico independientemente de la histología, que presente mutaciones activadoras de EGFR con amplificación de MET adquirida como mecanismo de resistencia al inhibidor de EGFR; que haya desarrollado resistencia a la terapia con inhibidor de EGFR en primera línea después de una respuesta inicial (respuesta parcial documentada durante al menos 12 semanas); documentación radiológica de la progresión de la enfermedad según RECIST en la terapia con inhibidor de EGFR en primera línea; actualmente en terapia con un inhibidor de EGFR y acepta recibir APL-101 como terapia de adición durante el estudio; sin antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis, toxicidad hepática de grado ≥3 o prolongación del intervalo QT con terapia con inhibidor de EGFR; que no hayan recibido ningún inhibidor de MET y sin mutaciones conocidas de resistencia a los inhibidores de la quinasa MET.
• Cohorte D / Grupo de tumores con fusión de MET, excluyendo tumores primarios del SNC: cualquier tipo de tumor sólido independientemente de la histología, excluyendo los tumores primarios del SNC; enfermedad irresecable o metastásica, refractaria o intolerante a las terapias estándar, o que se hayan negado a las terapias estándar, o si la terapia no estaba disponible o no era factible, con no más de 3 líneas de terapia previa en el entorno irresecable o metastásico; que no hayan recibido ningún inhibidor de MET y sin mutaciones conocidas de resistencia a los inhibidores de la quinasa MET.
• Cohorte E / Tumores primarios del SNC con alteraciones de MET: sujetos con tumores primarios del SNC que cumplan los criterios de inclusión de desregulación de MET, definidos como fusión única o concurrente de MET, incluyendo la fusión PTPRZ1-MET (ZM), mutaciones de salto del Exón 14 de MET o amplificación de MET; refractarios o intolerantes a las terapias estándar, o que se hayan negado a las terapias estándar, o si la terapia no estaba disponible o no era factible, con no más de 3 líneas de terapia previa en el entorno irresecable o metastásico; que no hayan recibido ningún inhibidor de MET y sin mutaciones conocidas de resistencia a los inhibidores de la quinasa MET; síntomas neurológicos controlados con una dosis estable/disminuida de esteroides durante al menos 2 semanas antes del C1D1.
• Cohorte F / Grupo de tumores con MET de tipo salvaje con sobreexpresión de HGF y MET: cualquier tipo de tumor sólido independientemente de la histología que presente MET de tipo salvaje con sobreexpresión de HGF y MET; enfermedad irresecable o metastásica, refractaria o intolerante a las terapias estándar, o que se hayan negado a las terapias estándar, o si la terapia no estaba disponible o no era factible, con no más de 3 líneas de terapia previa en el entorno irresecable o metastásico; que no hayan recibido ningún inhibidor de MET y sin mutaciones conocidas de resistencia a los inhibidores de la quinasa MET.

3. Se permite la presencia de enfermedad parenquimatosa asintomática del SNC o enfermedad leptomeningea, tratada o no.

4. Presencia de ≥1 lesión medible (exploración realizada ≤28 días antes del C1D1) para servir como lesión diana según los criterios pertinentes.

5. ECOG performance status de 0-1. Para los sujetos con tumores primarios del SNC, puntuación KPS ≥70.

6. Función orgánica aceptable.

7. Para todo tratamiento antitumoral previo, debe haber transcurrido un período de 30 días o 5 vidas medias de los agentes utilizados, lo que sea más corto, y cualquier toxicidad que se haya producido debe haberse resuelto a niveles que cumplan con todos los demás criterios de elegibilidad antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. La radioterapia paliativa en lesiones no diana debe completarse dentro de las 2 semanas previas a la administración de APL-101.

8. Función cardíaca adecuada.

9. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en el suero o Beta-hCG en la exploración o evidencia de esterilidad quirúrgica o evidencia de estado posmenopáusico.

10. No se planea realizar ninguna cirugía mayor dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de APL-101.

11. Se espera una supervivencia (esperanza de vida) ≥ 3 meses a partir del C1D1.

12. Se requiere la obtención de una muestra; por ejemplo, una muestra de biopsia tumoral archivada o fresca (si es seguro y factible), ya sea del tumor primario o de un sitio metastásico, o una muestra de biopsia líquida (si el tejido tumoral es insuficiente o falta, y es aprobado por el patrocinador) para la confirmación central prospectiva para la inclusión en el estudio (los sujetos con estado molecular previamente confirmado por el laboratorio central designado por el patrocinador o mediante pruebas de MET basadas en NGS aprobadas por la FDA pueden estar exentos, sujeto a la aprobación del patrocinador).

Criterios de Exclusión Principales:

1. Hipersensibilidad a APL-101, excipientes del producto farmacéutico u otros componentes del régimen de tratamiento del estudio.

2. Mutación/reordenamiento génico accionable conocido de EGFR (excepto para los sujetos con NSCLC en las cohortes C y C-2), ALK, ROS1, RET, NTRK, KRAS y BRAF.

3. Uso o intención de usar cualquier otro producto de investigación, incluidos los medicamentos herbales, durante el período de finalización del tratamiento del estudio.

4. Infección sistémica bacteriana, viral o fúngica activa no controlada o proceso de enfermedad clínicamente significativo, que, en opinión del investigador, haga que la relación riesgo:beneficio sea desfavorable para la participación en el ensayo.

5. Enfermedad que ponga en peligro la vida, disfunción significativa de un sistema de órganos o comorbilidades, u otras razones que, en opinión del investigador, puedan comprometer la seguridad del sujeto o la integridad de los resultados del estudio, o interferir con la absorción o el metabolismo de APL-101.

6. Angina inestable o infarto de miocardio dentro del año anterior a la primera dosis de APL-101, arritmia sintomática o inestable que requiera tratamiento médico, antecedentes de síndrome de QT prolongado congénito, intervalo QT prolongado corregido por la fórmula de Fridericia (QTcF) en la exploración, o tratamiento concurrente con un medicamento que se sabe que aumenta el riesgo de prolongar el intervalo QT. La fibrilación auricular crónica controlada no está excluida.

7. Resultados serológicos históricos consistentes con infección activa por el virus de la hepatitis C (VHC) o el virus de la hepatitis B (VHB) con altas cargas virales que no se estén tratando activamente con terapia antiviral y sujetos seropositivos al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que no estén clínicamente estables o controlados con su medicación (los sujetos asintomáticos con recuentos de células T CD4+ (CD4+) ≥ 350 células/μL y que no hayan tenido una infección oportunista en los últimos 12 meses antes de la primera dosis de APL-101 serían elegibles para la inclusión en el estudio. Si los antecedentes no están claros, se requerirán las pruebas pertinentes en la exploración para confirmar la elegibilidad.

8. Enfermedad mental significativa conocida u otras afecciones, como abuso activo de alcohol u otras sustancias, que, en opinión del investigador, predispongan al sujeto a un alto riesgo de incumplimiento del tratamiento o las evaluaciones del protocolo.

9. Incapacidad para tragar medicamentos administrados por vía oral.

10. Alteración de la función gastrointestinal o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción del fármaco.

11. Mujeres que estén amamantando.

12. Antecedentes de otra neoplasia en los 3 años anteriores al C1D1. Se permite que un sujeto con las siguientes neoplasias participe si se considera curado o es poco probable que reaparezca en 3 años:

1. Carcinoma de la piel sin características melanomatosas.

2. Carcinoma in situ del cuello uterino tratado de forma curativa.

3. Tumores de vejiga considerados superficiales, como carcinoma no invasivo (T1a) y carcinoma in situ (T1s), cáncer de tiroides papilar con tratamiento previo, cáncer de próstata que ha sido tratado quirúrgica o médicamente y es poco probable que reaparezca en 3 años.

13. Sujetos que no pueden o no están dispuestos a interrumpir los medicamentos excluidos (fármacos con riesgo conocido de prolongación del intervalo QTc y potentes inductores y/o inhibidores del citocromo P450 [CYP] 3A4) durante al menos 5 vidas medias antes de la primera dosis del fármaco del estudio. Los sujetos pueden ser elegibles si se puede sustituir de forma segura dicho medicamento por medicamentos alternativos con menor riesgo de interacción medicamentosa.

14. Sujetos con infección activa por COVID-19.

15. Metástasis del SNC sintomáticas y/o neurológicamente inestables, o que requieran un aumento de la dosis de esteroides para controlar la enfermedad del SNC. Se puede permitir que participen los sujetos que hayan estado recibiendo una dosis estable de esteroides durante al menos 2 semanas antes del C1D1.