Terapia combinada con inhibición de PD-1 y CCR5 para el tratamiento del mCRC metastásico resistente al tratamiento y con estabilidad de microsatélites (MSI).

Criterios de inclusión:

1. Cáncer colorrectal metastásico confirmado histológicamente. Se confirma la estabilidad de microsatélites (MSS) mediante PCR o inmunohistoquímica.

2. El paciente ha fallado al tratamiento estándar o no lo tolera; este tratamiento debe incluir una fluoropirimidina, oxaliplatino, irinotecán, un anticuerpo monoclonal antiangiogénico (p. ej., bevacizumab, aflibercept, ramucirumab), un inhibidor de EGFR en caso de tumores RAS/BRAF de tipo salvaje y, de forma opcional, regorafenib o TAS 102.

3. Enfermedad medible según RECIST 1.1.

4. Lesión metastásica accesible para biopsias repetidas y el paciente debe estar dispuesto a proporcionar tejido de las biopsias obtenidas recientemente. Los pacientes sin lesiones accesibles pueden ser incluidos después de discutirlo con el investigador principal.

5. Estado funcional ECOG de 0 o 1.

6. Parámetros hematológicos, hepáticos y renales adecuados:

• Leucocitos > 3.000/μl
• Hemoglobina > 9 g/dl
• Trombocitos > 100.000/μl
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) o TFG ≥ 60 ml/min para los sujetos con niveles de creatinina > 1,5 veces el LSN institucional.
• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 veces el LSN o bilirrubina directa ≤ LSN para los sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 veces el LSN.
• AST y ALT ≤ 2,5 veces el LSN (o ≤ 5 veces si hay metástasis hepáticas).
• Albúmina ≥ 2,5 mg/dL.

7. Funciones de coagulación adecuadas, según lo definido por el índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 y un tiempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos por encima del LSN (a menos que esté recibiendo terapia anticoagulante). Los pacientes que reciben warfarina/fenprocoumona deben cambiar a heparina de bajo peso molecular y haber logrado un perfil de coagulación estable.

8. Pacientes de ambos sexos ≥ 18 años. Los pacientes en edad reproductiva deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante el estudio y 4 meses después del final del estudio (se define como anticoncepción adecuada la esterilización quirúrgica [p. ej., ligadura bilateral de trompas, vasectomía], anticoncepción hormonal [implantable, parche, oral] y métodos de doble barrera [cualquier combinación doble de: DIU, preservativo masculino o femenino con gel espermicida, diafragma, esponja, capuchón cervical]). La abstinencia (en relación con la actividad heterosexual) puede utilizarse como único método anticonceptivo si se emplea de forma constante como el estilo de vida preferido y habitual del sujeto y si las agencias reguladoras locales y los comités de ética de la investigación (ERC/IRB) lo consideran aceptable. No se aceptan la abstinencia periódica (p. ej., calendario, ovulación, métodos sintotérmicos, métodos postovulatorios, etc.) y la coito interrumpido como métodos anticonceptivos. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días previos al inicio del estudio.

9. El paciente debe ser capaz y estar dispuesto a proporcionar el consentimiento informado por escrito y a cumplir con el protocolo del estudio y con los procedimientos quirúrgicos planificados.

Criterios de exclusión:

1. Incapacidad para comprender los objetivos del estudio y/o los procedimientos del protocolo.

2. Hipersensibilidad al pembrolizumab, maraviroc o a cualquier ingrediente de las formulaciones administradas.

3. Antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados.

4. Cualquier otro tratamiento antineoplásico concurrente, incluido el tratamiento con radiación (solo se permite la radiación local de lesiones no objetivo únicas para el alivio del dolor).

5. Enfermedad autoinmune activa que requiera terapia inmunosupresora.

6. Cualquier condición que requiera tratamiento sistémico continuo con corticosteroides (≥ 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del tratamiento del estudio. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo fisiológico de hasta 10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

7. Enfermedad maligna secundaria durante los últimos 5 años (las excepciones incluyen el carcinoma basocelular de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer cervical in situ que ha sido sometido a una terapia potencialmente curativa).

8. Comorbilidad clínicamente relevante, incluida una enfermedad psiquiátrica significativa.

9. Enfermedad coronaria activa clínicamente significativa, cardiomiopatía o insuficiencia cardíaca congestiva, NYHA III-IV.

10. Insuficiencia cardiocirculatoria con hipotensión (presión arterial sistólica < 100 mmHg).

11. Cirrosis hepática (Child > Grado A), abuso de alcohol pronunciado con detoxificación anticipada, infección pulmonar grave con reducción considerable de la función pulmonar.

12. Trasplante alogénico de médula ósea previo.

13. Tratamiento previo con anticuerpos terapéuticos anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2.

14. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las cuatro semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento o la expectativa de que se requiera dicha vacuna viva atenuada durante el resto del estudio. Nota: Las vacunas antigripales inyectables son generalmente vacunas inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas antigripales intranasales (p. ej., Flu-Mist®) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas.

15. Ingesta crónica de fármacos que conducen a una interferencia conocida con el metabolismo de maraviroc a través de una fuerte interacción con el citocromo P450 3A4 (CYP3A4): p. ej., rifampicina, rifabutina, claritromicina, telitromicina, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, Hypericum perforatum (hierba de San Juan) o cualquier fármaco inductor o inhibidor fuerte de CYP3A4 (véase la sección 5.5.2).

16. Prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección por VIH.

17. Hepatitis B activa (definida como tener una prueba positiva para el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg]) o hepatitis C. Nota: Los pacientes con infección previa por el virus de la hepatitis B (VHB) o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba negativa para HBsAg y una prueba positiva para el anticuerpo del antígeno del núcleo de la hepatitis B) son elegibles.

18. Tuberculosis activa o latente.

19. Metástasis cerebrales clínicamente activas, definidas como no tratadas, sintomáticas o que requieran terapia con esteroides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados.

Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas que ya no son sintomáticas y no requieren tratamiento con esteroides pueden incluirse en el estudio si se han recuperado del efecto tóxico agudo de la radioterapia y no presentan evidencia de progresión de la enfermedad en los estudios de imagen (resonancia magnética/tomografía computarizada).

20. Participación en otro estudio clínico durante el período de 30 días previos al inicio del tratamiento del estudio y durante el estudio.

21. Pacientes en una institución cerrada según una decisión de una autoridad o tribunal (AMG § 40, Abs. 1 No. 4).

22. Embarazo o lactancia.

23. Antecedentes conocidos de, o cualquier evidencia de, neumonitis no infecciosa activa o enfermedad pulmonar intersticial.

24. Infección activa que requiera terapia sistémica.